Член-основатель Института Уайтхеда Харви Лодиш впервые заинтересовался DBA еще в 2007 году на небольшом собрании исследователей и семей пациентов. Когда он узнал, что нет четкого понимания того, почему глюкокортикоиды помогают пациентам с DBA, он решил посвятить часть усилий своей лаборатории разгадке этой загадки.«Мы не только пытаемся понять, как лечить редкое заболевание, но мы также пытаемся понять основную биологическую проблему, заключающуюся в том, как стволовые клетки и некоторые другие типы клеток принимают решение при делении», — говорит Лодиш. , который также является профессором биологии и профессором биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте. «Какой клеткой становится кроветворная стволовая клетка, стволовой клеткой, подобной ее родительской, или клеткой, которая начинает процесс дифференцировки с образованием эритроцита или лейкоцита?»
Теперь исследования в лаборатории Лодиша выявили клеточный рецептор, который при стимуляции одобренным в настоящее время препаратом для снижения уровня холестерина и при использовании в сочетании с небольшим количеством глюкокортикоидов вызывает трех-пятикратное увеличение выработки красных кровяных телец. Исследование, описанное в Интернете в журнале Nature, служит основой для предстоящего клинического испытания.
В отличие от некоторых анемий, DBA нельзя лечить эритропоэтином (EPO), гормоном, который контролирует производство красных кровяных телец, заставляя предшественников красных кровяных телец, называемых колониеобразующими единичными эритроидами (CFU-Es), делиться и дифференцироваться в красные кровяные тельца. При DBA CFU-Es умирают, прежде чем они смогут вырабатывать красные кровяные тельца, и у пациентов слишком мало CFU-Es, чтобы лечение EPO было эффективным.В 2010 году Лодиш и его лаборатория определили, что глюкокортикоиды увеличивают количество красных кровяных телец при резистентных к ЭПО анемиях, включая DBA, воздействуя на эритроиды, образующие всплески (BFU-Es), которые представляют собой клетки, которые при делении могут производить множественные CFU-Es. Глюкокортикоиды увеличивают вероятность того, что при делении BFU-Es одна или обе полученные клетки останутся BFU-E вместо того, чтобы дифференцироваться в CFU-Es.
Пациенты, получавшие глюкокортикоиды, имеют больше BFU-Es, которые, в свою очередь, производят больше CFU-Es и, в конечном итоге, больше эритроцитов.
Недавно Шерри Ли и Сяофей Гао, оба постдокторанты в лаборатории Лодиш, провели скрининг на лекарства, которые могут взаимодействовать с глюкокортикоидами и повышать их активность. Поскольку глюкокортикоиды действуют путем связывания с рецептором в цитоплазме, который мигрирует в ядро и влияет на экспрессию нескольких генов, ученые провели скрининг на лекарства, которые ингибируют или активируют другие ядерные рецепторы.
Два препарата, применяемые для лечения липидных нарушений, работали с глюкокортикоидами для увеличения выработки красных кровяных телец in vitro. Оба этих препарата, включая фенофибрат, активируют рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) альфа. Фенофибрат был одобрен FDA в 2001 году и использовался для лечения высокого уровня холестерина у взрослых и детей.
Когда Ли и Гао изучили механизм действия глюкокортикоидов и фенофибрата, они определили, что рецептор глюкокортикоидов связывается примерно с 1000 участков ДНК и включает большое количество генов. Фенофибрат активирует рецептор альфа PPAR, который впоследствии связывается рядом с рецептором глюкокортикоидов на ДНК. Эти два рецептора модулируют когорту генов, которые имеют решающее значение для самообновления клеток BFU-E и, в конечном итоге, производят больше эритроцитов.Комбинированное лечение глюкокортикоидами и фенофибратом значительно увеличивало уровни количества красных кровяных телец в модели хронической анемии у мышей.
Фактически, синергизм между двумя препаратами был настолько сильным, что мышам не требовалось лечение глюкокортикоидами.«Дозировка фенофибрата, используемого при лечении резистентной к ЭПО анемии, ниже, чем при лечении высокого холестерина», — говорит Ли, соавтор статьи в Nature с Гао. «Учитывая хорошо задокументированный профиль безопасности фенофибрата, мы ожидаем меньшего количества побочных эффектов при использовании фенофибрата для лечения анемии».Исследование Ли и Гао частично финансировалось Фондом анемии Даймонда Блэкфана (DBAF), организацией, которая стремится обучать пациентов и медицинское сообщество и продвигать исследовательские инициативы, способствующие лучшему пониманию и лечению DBA.«DBAF в партнерстве с DBA Canada (DBAC) гордится тем, что поддерживает тяжелую работу и приверженность доктора Лодиша и всей его лаборатории», — говорит Дон Баумгарднер, исполнительный директор DBAF. «Перспективы клинических испытаний и лучших вариантов лечения волнуют и с нетерпением ожидают все сообщество DBA.
Это исследование вселяет надежду нашим пациентам и семьям DBA, а также может привести к значительному прогрессу и последствиям для других заболеваний. DBAF и DBAC благодарны лаборатории доктора Лодиша и нашим семьям администраторов баз данных по всему миру за их неустанные усилия ».Результаты предварительной работы Ли и Гао настолько многообещающие, что Шилпа Хаттангади, доцент кафедры педиатрии (гематологии / онкологии) и патологии Йельской школы медицины и бывший исследователь лаборатории Лодиш, проводит клинические испытания для проверки эффективности лечение глюкокортикоидами / фенофибратом у детей с DBA.
«Четыре года назад я был на ежегодном собрании администраторов баз данных, где предложил провести проверку одобренных FDA лекарств», — говорит д-р Хаттангади. «Приятно, что четыре года спустя лаборатория Лодиша опубликовала результаты такого скрининга, а в течение шести месяцев приступила к разработке клинических испытаний и набору пациентов. Я врач / исследователь, и это то, чему я научился. "Помимо лечения DBA, Гао оптимистично оценивает влияние, которое лечение глюкокортикоидами / фенофибратом может оказать на, казалось бы, несвязанные состояния.
«Глюкокортикоиды представляют собой один из наиболее часто назначаемых классов лекарств», — говорит он. «По сути, если PPAR-альфа важен при заболевании, которое в настоящее время лечится глюкокортикоидами, у нас может быть новый способ лечения этих заболеваний, который снижает вредные побочные эффекты глюкокортикоидов. Это может повлиять на многих пациентов».