Хотя цирроз печени чаще всего связан со злоупотреблением алкоголем или наркотиками, состояние, отмеченное рубцовой тканью, заменяющей здоровую ткань печени, также может быть результатом вирусного гепатита, ожирения и диабета, а также некоторых наследственных заболеваний. По данным Национального института здоровья, цирроз является 12-й ведущей причиной смерти от болезней в США.S.
Как и многие другие патологические состояния человека, терминальная стадия заболевания печени идет рука об руку с окислительным стрессом, который относится к повреждению биологических тканей реактивными молекулами кислорода. Такие молекулы, также называемые свободными радикалами, встречаются в природе как побочный продукт метаболических процессов в организме и связаны со многими хроническими заболеваниями, включая рак, диабет, нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания.
«Клетки контролируют окислительный стресс с помощью различных механизмов», — сказала Донна Чжан, профессор кафедры фармакологии и токсикологии UA, объяснив, что большинство этих механизмов включает Nrf2, белок, присутствующий практически в каждой клетке, который действует как молекулярный переключатель. Nrf2 активирует различные биохимические механизмы внутри клетки, которые захватывают реактивные молекулы кислорода или удаляют поврежденные клеточные компоненты до того, как они вызовут новые проблемы.
Антиоксиданты, содержащиеся во многих фруктах и овощах, обладают полезными свойствами, улавливая реактивные молекулы кислорода.
В нормальных здоровых условиях, когда реакция на окислительный стресс не требуется, фермент Keap1 постоянно пережевывает Nrf2, сохраняя его уровень на низком уровне.
«Затем, в условиях стресса, вызванного реактивными молекулами кислорода, или когда вы едите антиоксиданты из определенных растений, таких как ростки брокколи, он не дает Keap1 поедать Nrf2, позволяя ему накапливаться в клетке», — объяснил Чжан, который также является членом UA Институт BIO5. "Nrf2 затем активирует клеточный антиоксидантный ответ.
Так работают антиоксиданты."
Согласно общепринятому мнению, наши тела включают свой Nrf2-опосредованный защитный путь, когда подвергаются высокому окислительному стрессу, чтобы ограничить повреждение от деструктивных кислородных соединений. Во время цирроза печени Nrf2 должен быть вызван окислительным стрессом, но по причинам, неясным до настоящего исследования, этого не происходит.
"Это была загадка до того, как мы начали наше исследование", — сказала она. "Каким-то образом защитный механизм, опосредованный Nrf2, нарушается другим фактором, отличным от Keap1, при циррозе печени."
Загадки добавляет тот факт, что препараты, нацеленные на то, чтобы Keap1 не пережевывал Nrf2, оказались неэффективными при циррозе печени.
Когда Чжан и ее коллеги изучали образцы тканей циррозной печени человека, они обнаружили причину необъяснимо низких уровней Nrf2 перед лицом безудержного окислительного стресса.
Оказалось, что другой фермент пережевывает Nrf2 и предотвращает столь необходимый антиоксидантный ответ, усугубляя процесс болезни. Этот белок, Hrd1, является частью утилизации клеточного мусора — он специализируется на разрушении неправильно свернутых белков, прежде чем они смогут накапливаться и повредить компоненты клетки.
«В нормальных условиях уровни Hrd1 низкие, поэтому он не сильно мешает Nrf2», — пояснил Чжан. По мере прогрессирования цирроза печени чрезмерное воспаление вызывает ответную реакцию на стресс, опосредованную мусором, и Hrd1 становится очень обильным и начинает пережевывать Nrf2.
Исследование опубликовано в номере журнала Genes and Development от 1 апреля. Первым автором отчета является Тонгде Ву, выпускница факультета фармакологии и токсикологии UA, которая разработала проект в рамках своего диссертационного исследования. Фэй Чжао и Эли Чапман из того же отдела также внесли свой вклад в исследование. Работа стала результатом сотрудничества исследовательской группы Чжана с Дэю Фангом, Бэйсуэ Гао и Кан Тан из Медицинской школы им.
Файнберга Северо-Западного университета в Чикаго. Другие участники — Наоко Ягишита и Тошихиро Накадзима из Санкт-Петербурга.
Медицинский факультет Университета Марианны в Кавасаки, Япония, и Пак К. Вонг из Инженерного колледжа UA.
Открытие может изменить подход ученых к разработке терапевтических средств, поскольку оно открывает новую цель для будущих лекарств. В лабораторных экспериментах Чжан и ее коллеги смогли восстановить уровни Nrf2 в ткани печени с циррозом путем инактивации Hrd1, эффективно обращая вспять цирроз печени у мышей.
«Предыдущие усилия были сосредоточены только на белке Keap1 и пытались предотвратить его расщепление Nrf2», — сказал Чжан. "Теперь мы знаем, что в игре есть второй игрок — Hrd1, которого нам нужно заблокировать, чтобы восстановить уровни Nrf2.
«Повышение уровня Nrf2 полезно для защиты в целом, поэтому вы всегда должны есть брокколи», — подчеркнула она.
Исследование «Hrd1 подавляет Nrf2-опосредованную клеточную защиту при циррозе печени» опубликовано в выпуске журнала Genes and Development от 1 апреля.