mTOR — это сложный путь, который играет жизненно важную роль в регулировании роста клеток и организма. Рапамицин, который ингибирует активность mTOR, по-разному влияет на два своих мультибелковых комплекса, mTORC1 и mTORC2. Многие из негативных метаболических побочных эффектов рапамицина, о которых сообщалось как в клинических испытаниях на людях, так и в исследованиях на мышах, были приписаны ингибированию mTORC2.В то время как рапамицин резко и напрямую ингибирует mTORC1, белковый комплекс, связанный с долголетием, только хроническое введение препарата подавляет mTORC2, что связано с побочными эффектами.
Исследователи Института Бака в лаборатории Кеннеди обнаружили, что именно относительная экспрессия связывающих белков FK506 (в первую очередь FKBP12 и FKBP51) определяет степень ингибирования mTORC2, индуцированного рапамицином. Брайан Кеннеди, доктор философии, президент и генеральный директор Бакка и старший научный сотрудник исследования, говорит, что это открытие важно для тех, кто работает над внедрением рапамицина и его аналогов в клинические испытания на людях. «Эта работа дает нам представление о том, как мы можем изменить рапамицин, чтобы получить специфичность mTORC1, необходимую для получения эффектов долголетия с уменьшением побочных эффектов», — сказал он. «Полученные данные также предполагают, что мы могли бы разработать методы лечения, основанные на активности связывающих белков FK506».Постдокторант Бак Кэтрин Х. Шрайбер, доктор философии, возглавила исследовательскую группу. Она впервые обнаружила, что клеточные линии, которые реагируют на ингибирование mTORC2 рапамицином, содержат высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51.
Манипулирование уровнями FKBP12 и FKBP51 изменило их реакцию на рапамицин, что указывает на то, что эти белки являются ключевыми игроками в клеточном ответе на рапамицин. Кроме того, наблюдалась поразительная разница в уровне экспрессии FKBP в тканях мыши, которая коррелировала с их реакцией на ингибирование mTORC2 рапамицином. Ткани, которые очень чувствительны к ингибированию mTORC2 рапамицином, включая сердце, имеют высокий уровень FKBP12, тогда как нечувствительные ткани, такие как почки, имеют очень низкий уровень FKBP12. «Нам нужно больше узнать об этих связывающих белках — почему они существуют много в одних тканях, а в других нет », — сказал Шрайбер. «Это дало бы нам некоторое представление о том, откуда берутся эти побочные эффекты mTORC2, и дало бы нам возможность выборочно бороться с ними».Кеннеди говорит, что это исследование представляет собой фундаментальную науку, на которую могут опираться фармацевтические исследования. «Мы надеемся, что эта работа будет способствовать разработке методов лечения, которые могут быть испытаны на людях», — сказал он. «Больше нет никаких сомнений в эффективности рапамицина в исследованиях на мышах — как в увеличении продолжительности жизни, так и в отношении здоровья.
Это исследование является частью наших усилий по внедрению этой работы на людей как можно быстрее и безопаснее».