По словам Ричарда Т. Померанца, доктора философии, доцента медицинской генетики и молекулярной биохимии в Институте исследования рака Фелса при LKSOM и старшего исследователя исследования, раковые клетки, дефицитные по белкам BRCA, которые обычно способствуют основному механизму восстановления ДНК. известные как гомологичная рекомбинация, становятся зависимыми от альтернативного пути репарации ДНК, опосредованного белком RAD52. Доктор Померанц и его коллеги первыми показали, что избирательное ингибирование RAD52 с помощью небольшой молекулы, известной как 6-гидрокси-DL-допа (6-OH-допа), может блокировать рост BRCA-дефицитных раковых клеток in vitro, в том числе клетки, полученные от больных лейкемией.Новые результаты были опубликованы в Интернете 5 ноября в журнале Chemistry.
Биология.«Каждая клетка имеет повторяющиеся пути восстановления ДНК», — пояснил доктор Померанц. «Если основной путь репарации ДНК, гомологичная рекомбинация, опосредованная BRCA, становится дефектной, раковые клетки адаптируются и продолжают размножаться».Предыдущие исследования показали, что подавление RAD52 в клетках, которые уже несут мутации в BRCA1 или BRCA2, вызывает гибель клеток.
С другой стороны, на клетки с нормально функционирующими белками BRCA не влияет потеря активности RAD52, потому что первичный BRCA-опосредованный механизм репарации ДНК не нарушен.Однако до нового исследования никто не идентифицировал низкомолекулярный ингибитор RAD52. RAD52 работает, образуя большую кольцевую структуру, которая связывается с отдельными цепями ДНК и, подобно многим другим ДНК-связывающим белкам, не обладает ферментативной активностью. Эти особенности представляют собой серьезные проблемы при открытии лекарств, и на самом деле, ДНК-связывающие белки традиционно считались недоступными даже для низкомолекулярных ингибиторов.
Доктор Померанц и его коллеги проверили более 18 000 соединений, прежде чем обнаружили 6-OH-допа, единственную небольшую молекулу, которая постоянно препятствует связыванию RAD52 с одноцепочечной ДНК. Эксперименты на клетках показали, что 6-OH-допа специфичен для RAD52 и действует, разрушая кольцевые структуры RAD52. В BRCA-дефицитных клетках обработка этой молекулой приводила к снижению роста и жизнеспособности клеток.
Напротив, клетки, способные работать с BRCA, в основном не были затронуты, что демонстрирует потенциал для новой формы точной медицины.«Эффект подобен выбиванию двух ножек стола, который обычно поддерживается четырьмя ножками.
Одна ножка потеряна из-за мутаций BRCA, а другая — из-за ингибирования RAD52. Когда остается только две ножки, стол рушится», — объяснил доктор Померанц. «Нормальные клетки остаются на трех ножках только из-за ингибирования RAD52, поэтому они выживают».
Открытие 6-OH-допы имеет терапевтическое значение не только для рака груди и яичников — заболеваний, наиболее часто связанных с мутациями BRCA. Рак легких, простаты и поджелудочной железы, а также лейкемия также демонстрируют дефицит BRCA.Доктор Померанц продвигается вперед с планами по дальнейшему развитию этой малой молекулы и идентификации дополнительных ингибиторов RAD52 для тестирования на моделях животных с дефицитом BRCA.
При поддержке Национальных институтов здравоохранения (NIH) и Министерства обороны (DoD) и в сотрудничестве с доктором Томашем Скорски из Департамента микробиологии и иммунологии и Институтом исследования рака Фелса при LKSOM, с исследователями из Центра лекарств Молдера. Доктор Померанц надеется, что открытие в LKSOM и с учеными из Университета Рокфеллера, что это направление исследований в конечном итоге приведет к клиническим испытаниям.