В серии экспериментов, которые теперь опубликованы в Интернете в Journal of Immunology, исследователи показывают, что процесс пролиферации разблокирует экспрессию гена в NK-клетках для производства интерлейкина-10 (IL-10), белка, который сдерживает другие клетки иммунной системы.«Это действительно важно для регулирования потенциально опасных ответов Т-лимфоцитов CD8», — сказала Маргарита Таррио, соавтор статьи и аспирант лаборатории профессора иммунологии Брауна Кристин Бирон. «Если вы получите гиперактивированные CD8 Т-клетки, они могут нанести огромный ущерб».
С тех пор, как Бирон и его коллеги опубликовали первые наблюдения за пролиферацией NK-клеток в 1982 году, она пыталась выяснить, почему это происходит. Знание ответа важно как с точки зрения базовой иммунологии, так и потому, что NK-клетки, как важнейшие члены первой линии защиты организма от инфекций, часто становятся объектами усилий по использованию иммунной системы для защиты от инфекций и рака.«Эта работа обеспечивает еще одну важную роль для пролиферации лимфоцитов, создавая условия, необходимые для изменения функции», — сказал Бирон. «Вероятно, это часть механизма изменения функций других иммунных клеток, и это понимание может помочь в разработке вакцин».
Показано до генаСвязь между NK-клетками и выработкой IL-10 не обязательно проявляется при всех инфекциях, но возникает при некоторых довольно важных.
Ученые наблюдали это, например, при заражении людей гепатитом С.В новом исследовании исследователи использовали другой вирус, известный как MCMV, у мышей, как часть своего исследования пролиферации NK. Человеческая версия, CMV, может вызывать врожденные дефекты, если она активна у беременной женщины.
Первым шагом было подтвердить, что у мышей, инфицированных MCMV, NK-клетки действительно выкачивают IL-10. Исследователи заметили, что у сильно инфицированных мышей NK-клетки продуцировали IL-10 примерно через 3,5 дня после заражения — на несколько дней позже, чем когда они вырабатывали IFN-гамма, белок, который помогает усиливать, а не ослаблять реакцию иммунной системы. .В лабораторных культурах они обнаружили, что только клетки, которые были примерно через 3,5 дня после заражения, будут продуцировать IL-10. Последующий эксперимент показал, что воздействие вируса само по себе не обязательно, но несколько раундов репликации и пролиферации (в течение примерно 3 дней) позволили выработке IL-10.«Взятые вместе, эти исследования показывают, что ответ NK-клеток на IL-10 связан с обширной пролиферацией либо в условиях in vitro, не зависящих от инфекции, либо in vivo во время инфекции», — пишут авторы, включая соавтора и бывшего доктора Брауна. исследователь Сеунг-Хван Ли, который сейчас работает в Оттавском университете.
Показав, что продукция IL-10 связана с пролиферацией NK-клеток, Tarrio, Biron и коллеги искали еще больше доказательств: механизм в NK-клетках, который запускает переключение на продукцию IL-10.Они обнаружили это, сравнивая конформацию ДНК в NK-клетках до и после пролиферации у инфицированных мышей. Они обнаружили, что в NK-клетках, которые не подверглись процессу пролиферации, ген IL-10 был плотно обернут и недоступен для экспрессии.
Клетки после пролиферации имели гены IL-10, которые были более открытыми и доступными для экспрессии.«Когда мы получили эти результаты, все были в восторге от этого, потому что извлечение эпигенетических изменений из клеточной популяции во время инфекции in vivo — это действительно замечательно», — сказал Таррио.Новые расследованияПоскольку эпигенетическое исследование рассматривало более широкий геном ДНК NK-клеток, а не только ген IL-10, добавил Таррио, исследователи теперь могут вернуться к данным, чтобы найти другие изменения, вызванные пролиферацией.
Это могло бы сказать им, возможно ли, что пролиферация изменяет другие важные функции в NK-клетках.«Вполне вероятно, что происходят и другие изменения, и они могут быть использованы для других целей», — сказал Таррио. «Это один из ответов на вопрос, почему NK-клетки размножаются».Теперь, когда опубликована ее первая научная работа в аспирантуре, Таррио продолжает исследования с Бироном.
Следующий вопрос в ее дипломной работе будет заключаться в том, как долго постинфекционная пролиферация и любые связанные с ней функциональные изменения сохраняются в NK-клетках.