Пациент, 53-летний мужчина с диагнозом "лейкемия-предшественник Т-клеток" (ETP-ALL), не отвечал на предыдущие курсы химиотерапии. При рецидиве он был осмотрен врачами Института рака Дана-Фарбер и был включен в клиническое испытание ингибитора Notch BMS-906024.
Он начал показывать немедленное улучшение, и после трех циклов лечения ему сделали трансплантацию стволовых клеток крови, и с тех пор он был свободен от рака в течение 19 месяцев.Чтобы определить генетическую основу его исключительной реакции, исследователи из Онкологического института Дана-Фарбер, Стэнфордского университета, больницы Бригама и женщин и в других местах провели целевое и полное экзомное секвенирование его лейкемических клеток. Они идентифицировали четыре потенциальные мутации, ведущие к прогрессированию рака, включая новую мутацию в гене NOTCH1, приводящую к гиперактивной передаче сигналов. Эта мутированная копия гена также была продублирована в геноме рака, что привело к повышенной экспрессии.
После лечения GSI мутация NOTCH1, наряду с двумя другими мутациями, отсутствовала в костном мозге ремиссии.Кроме того, авторы культивировали лейкозные клетки пациента, чтобы определить молекулярный ответ на лечение GSI. Клетки, обработанные GSI, имели значительно сниженные уровни мутированного белка NOTCH1.
Анализ РНК-seq показал, что гены-мишени Notch были чувствительны к лечению. Интересно, однако, что общий онкогенный ген MYC не был чувствителен к GSI.
Эпигенетический анализ показал, что энхансер, управляющий экспрессией MYC в лейкозных клетках, не является Notch-зависимым, а скорее зависит от BRD4, что указывает на другой возможный терапевтический вариант для опухолей, экспрессирующих MYC.