Они обнаружили, что во время болезни стволовые клетки теряют способность создавать новые мышцы и вместо этого начинают экспрессировать гены, участвующие в образовании соединительной ткани. Избыточная соединительная ткань — состояние, называемое фиброзом — может накапливаться во многих органах, включая легкие, печень и сердце, при многих различных заболеваниях. В скелетных мышцах людей с мышечной дистрофией фиброзная ткань нарушает функцию мышечных волокон и приводит к увеличению слабости и жесткости, которые являются отличительными признаками заболевания.Исследователи обнаружили, что это аномальное изменение в стволовых клетках можно подавить у лабораторных мышей, дав животным лекарство, которое уже одобрено для использования на людях.
Препарат работает, блокируя сигнальный путь, участвующий в развитии фиброза. Хотя требуется гораздо больше исследований, ученые надеются, что подобный подход однажды может сработать у детей с мышечной дистрофией.«Эти клетки теряют способность производить мышцы и начинают больше походить на фибробласты, которые секретируют соединительную ткань», — сказал Томас Рандо, доктор медицинских наук, профессор неврологии и неврологии. «Возможно, если мы сможем предотвратить этот переход в мышечных стволовых клетках, мы сможем замедлить или уменьшить фиброз, наблюдаемый при мышечной дистрофии у людей».
Документ с описанием результатов исследователей будет опубликован 17 декабря в журнале Science Translational Medicine. Рандо, старший автор статьи, является директором Лаборатории Гленна по биологии старения и директором-основателем клиники Ассоциации мышечной дистрофии в Стэнфорде. Бывший постдокторант Стефано Биресси, доктор философии, является ведущим автором.
Биресси сейчас работает в Центре интегративной биологии Университета Тренто в Италии.Разрушительная болезнь
Мышечная дистрофия Дюшенна — разрушительное заболевание, которым страдает примерно 1 из 3600 мальчиков, рожденных в Соединенных Штатах. Пациенты обычно испытывают тяжелую прогрессирующую мышечную слабость, которая ограничивает их инвалидной коляской в раннем подростковом возрасте и в конечном итоге приводит к параличу.
Это вызвано мутациями в гене дистрофина, который кодирует белок дистрофина. Белок дистрофин служит для соединения мышечных волокон с окружающей внешней матрицей. Это соединение стабилизирует волокна, увеличивая их прочность и предотвращая травмы. Болеют почти всегда мальчики, потому что ген дистрофина расположен на Х-хромосоме. (Девочки должны унаследовать две дефектные копии, что маловероятно, поскольку носители мужского пола часто умирают в раннем взрослом возрасте.)
В нормальных условиях мышечные стволовые клетки реагируют на повреждение мышц, разделяясь на клетки, одна из которых становится новой мышцей, а другая остается стволовой клеткой. Однако у мышей, у которых отсутствует ген дистрофина, мышечные стволовые клетки постепенно принимают иную судьбу. Они начинают напоминать фибробласты, а не машины, создающие мышцы.Для проведения исследования Биресси и Рандо использовали линию лабораторных мышей, у которых мышечные стволовые клетки были спроектированы так, чтобы светиться флуоресцентным светом при обработке лекарством под названием тамоксифен.
Затем они скрестили мышей с другим штаммом, в котором мутирован ген дистрофина, и проследили судьбу клеток с течением времени.Исследователи обнаружили, что экспрессия миогенных генов, которые связаны с регенерацией мышц в ответ на травму, почти полностью отсутствовала во многих мышечных стволовых клетках у мышей всего через 11 месяцев, в то время как экспрессия фиброзных генов увеличилась. по сравнению с контрольными животными. Клетки животных-дистрофов также были расположены странно: вместо того, чтобы располагаться рядом с мышечными волокнами, они начали перемещаться в промежутки между тканями.Роль сигнального пути
Рандо и Биресси знали, что подобное, но гораздо менее выраженное, накопление соединительной ткани в мышечных волокнах происходит при нормальном старении. Этот процесс регулируется сигнальными белками, которые включают семейства белков Wnt и TGF-beta. Wnt играет критическую роль в эмбриональном развитии и раке; TGF-бета контролирует деление и специализацию клеток. Они задавались вопросом, может ли блокирование пути Wnt / TGF-бета у мышей с дистрофией подавлять фиброз в мышцах животных.
Исследователи обратились к препарату под названием лозартан, который используется для лечения высокого кровяного давления. Лозартан подавляет экспрессию генов TGF-бета типов 1 и 2. Исследователи полагали, что он, вероятно, прервет сигнальный путь, который сбивает мышечные стволовые клетки с пути.Они обнаружили, что лечение мышей лозартаном действительно препятствовало экспрессии в мышечных стволовых клетках генов, связанных с фиброзом, и частично сохраняло их способность формировать новые мышцы.
«Эта рубцовая ткань, или фиброз, делает мышцу менее эластичной и ухудшает мышечную функцию», — сказал Рандо. «Поэтому мы хотели бы понять, почему это происходит и как его предотвратить. Также важно ограничить фиброз, чтобы повысить вероятность успеха с другими возможными методами лечения, такими как клеточная терапия или генная терапия».Следующие шаги
Поскольку TGF-бета типа 1 играет множество ролей во всем организме, исследователи сейчас работают над поиском способов специфического ингибирования TGF-бета типа 2, который участвует в переходе стволовых клеток мышц. Они также заинтересованы в том, чтобы научиться применять результаты исследований на других заболеваниях.
«Кажется, что фиброз возникает в замкнутом круге», — сказал Рандо. «Поскольку мышечные стволовые клетки становятся менее способными к регенерации новых мышц, ткань становится менее способной к самовосстановлению после повреждения. Это приводит к фиброзу, который затем еще больше ухудшает формирование мышц. Понимание биологической основы фиброза может иметь огромное влияние на многих людей. другие болезни ".