В исследовании, опубликованном в журнале Science 16 июля, ученые во главе с Мишелем Нуссенцвейгом, Занвилом А. Коном и профессором Ральфом М. Штейнманом и руководителем Лаборатории молекулярной иммунологии раскрыли новый механизм, с помощью которого В-клетки производят наиболее точно настроенные антитела. подняться к господству. Это открытие основано на более ранней работе, опубликованной в прошлом году.«Посредством процесса, называемого созреванием аффинности, В-клетки конкурируют, и те клетки, которые продуцируют антитела с наивысшим сродством, побеждают и начинают доминировать в популяции В-клеток.
Наша работа на данный момент выявила два механизма, которые позволяют В-клеткам с высоким сродством подавлять другие , — говорит Алекс Гитлин, аспирант лаборатории и первый автор статьи.В-клетки имеют гены, кодирующие антитела, которые прикрепляются к чужеродным белкам, называемым антигенами, как часть иммунного ответа. Во время инфекции В-клетки и другие иммунные клетки образуют крошечные структуры, называемые зародышевыми центрами в селезенке и лимфатических узлах.
Внутри зародышевых центров В-клетки развиваются дарвиновским способом. Ген, ответственный за производство их антител, мутирует быстро, в миллион раз быстрее, чем нормальная скорость мутации в организме человека, и клетки размножаются. Отбираются В-клетки, мутации которых увеличивают сродство антитела к антигену, и эти клетки затем продолжают мутировать и пролиферировать.
«Ранее мы показали, что клетки с высоким сродством тратят больше времени на деление и мутацию между раундами конкуренции. Теперь мы показываем, что эти клетки с высоким сродством также используют это дополнительное время более эффективно — за счет более быстрого деления», — говорит Гитлин.
Таким образом, зародышевый центр продуцирует антитела с высоким сродством, которые являются основой эффективного иммунного ответа.Вакцины запускают этот процесс, подвергая организм воздействию частичек патогена или его ослабленной или мертвой версии, побуждая иммунную систему вырабатывать защитные антитела. Поскольку вакцины зависят от эффективных ответов антител для защиты, лучшее понимание процесса отбора антител в зародышевом центре потенциально может быть полезно для разработки более эффективных вакцин.
Исследование команды было сосредоточено на динамике внутри зародышевого центра. Внутри него В-клетки перемещаются между двумя областями, известными как темная зона и светлая зона. В темной зоне В-клетки мутируют и размножаются, прежде чем отправиться в светлую зону, где они собирают кусочки антигена.
Чем выше сродство их антител, тем больше антигена они улавливают.Их предыдущие эксперименты продемонстрировали, что другой тип иммунных клеток, Т-лимфоциты, действует в световой зоне, распознавая В-клетки с более высоким сродством в зависимости от количества отображаемого ими антигена. Чем больше антигена В-клетки представляют Т-клеткам, тем сильнее сигнал, посылаемый Т-клетками. В результате В-клетки с высоким сродством проводят больше времени в темной зоне между посещениями светлой зоны.
На этот раз команда, в которую также входили сотрудники из Мемориального онкологического центра им. Слоана Кеттеринга и Гарвардской медицинской школы, определила еще одну причину доминирования высокоаффинных клеток: более быстрое деление клеток.
Они стимулировали отбор сконструированного набора B-клеток у мышей и использовали метки, которые клетки включают в себя при репликации своей ДНК при подготовке к делению клеток. С помощью этих методов они обнаружили, что сигнал от Т-лимфоцитов также побуждает высокоаффинные В-клетки к более быстрому делению, находясь в темной зоне.
По сути, у этих клеток больше времени и больше скорости для самовоспроизведения.Обозначив репликацию ДНК и проследив за ее развитием, команда внимательно изучила, как ускоряется S-фаза клеточного цикла, в которой клетка копирует свою ДНК в процессе подготовки к делению.
Они обнаружили, что ускорение во время этой фазы происходило из-за того, что двухцепочечная молекула ДНК распаковывалась и копировалась быстрее в так называемой репликационной вилке.«Вместе эти исследования описывают два взаимодополняющих способа, с помощью которых сигналы от Т-клеток позволяют наиболее оснащенному набору В-клеток принимать на себя иммунный ответ во время созревания аффинности.
Другие механизмы, которые еще предстоит обнаружить, также, вероятно, будут задействованы. , — говорит Гитлин. «Динамика зародышевых центров имеет решающее значение для этого основного иммунологического процесса, и они также могут иметь важное значение для улучшения вакцин и понимания лимфом, которые часто возникают из В-клеток зародышевых центров из-за их высокой скорости пролиферации и мутаций».