Исследователи из Центра исследования болезни Альцгеймера Медицинской школы Университета Эмори выявили ранее нераспознанный тип патологии в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.Эти похожие на клубок структуры появляются на ранних стадиях болезни Альцгеймера и не встречаются при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона.
Что отличает эти путаницы друг от друга, так это то, что они изолируют белки, участвующие в сплайсинге РНК, процессе, с помощью которого обучающие сообщения от генов разрезаются и склеиваются вместе. Исследователи показывают, что появление этих клубков связано с широко распространенными изменениями в сплайсинге РНК в мозге при болезни Альцгеймера по сравнению со здоровым мозгом.Открытие может изменить понимание ученых о том, как болезнь развивается и прогрессирует, объясняя, как гены, связанные с болезнью Альцгеймера, вносят свой вклад в свои эффекты, и могут привести к новым биомаркерам, диагностическим подходам и методам лечения.Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences, Early Edition.
«Мы были очень удивлены, обнаружив изменения в белках, которые отвечают за сплайсинг РНК при болезни Альцгеймера, что может иметь серьезные последствия для механизма заболевания», — говорит Аллан Леви, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии Медицинской школы Университета Эмори и директор Эмори ADRC.«Это совершенно новая арена», — говорит Джеймс Ла, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии медицинского факультета Университета Эмори и директор программы когнитивной неврологии. «Многие исследователи болезни Альцгеймера изучали, как болезнь влияет на альтернативное сплайсинг отдельных генов.
Наши результаты показывают, что происходит глобальное искажение процессинга РНК».Это исследование было проведено доктором.
Леви, Ла и Джунмин Пэн, доктор философии, который ранее был адъюнкт-профессором генетики в Эмори, а теперь работает преподавателем в Детской исследовательской больнице Сент-Джуд. Им помогали сотрудники из Университета Кентукки, Университета Раша и Вашингтонского университета, а также коллеги из Эмори.
Накопление бляшек и клубков в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера впервые было обнаружено более века назад. Изучение белков в этих патологических структурах было центральным в изучении болезни.Большинство экспериментальных методов лечения болезни Альцгеймера были направлены на сдерживание бета-амилоида, явно токсичного фрагмента белка, который является доминирующим компонентом амилоидных бляшек. Другие подходы нацелены на аномальное накопление тау-белка в нейрофибриллярных клубках.
Тем не менее, по словам Ла, развитие болезни Альцгеймера объясняется не только патологиями амилоида и тау-белка.«Два человека могут иметь одинаковое количество амилоидных бляшек и клубков тау в мозгу, но один может быть полностью здоровым, а другой может иметь серьезную потерю памяти и слабоумие», — говорит он.Эти несоответствия заставили исследователей Эмори вернуться к основам протеомики и каталогизировать белки, образующие нерастворимые отложения в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.«Область изучения болезни Альцгеймера была очень сосредоточена на амилоиде и тау, и мы хотели использовать сегодняшние протеомные технологии, чтобы принять всеобъемлющий, беспристрастный подход», — говорит Леви.
Команда определила 36 белков, которых гораздо больше в устойчивых к детергентам отложениях в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. В этот список вошли обычные подозреваемые: тау и бета-амилоид. Также в списке было несколько белков «U1 snRNP», которые участвуют в сплайсинге РНК.Эти белки U1 обычно присутствуют в ядрах нормальных клеток, но в мозге Альцгеймера они накапливаются в виде клубков.
Накопление нерастворимого белка U1 наблюдалось в образцах от пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI), предшествующей стадией болезни Альцгеймера, но патология U1 не наблюдалась ни при каких других исследованных заболеваниях головного мозга.По словам Чада Хейлза, доктора медицины, доктора философии, одного из ведущих авторов исследования, «агрегация U1 происходит на ранней стадии заболевания, и клубки U1 можно увидеть независимо от патологии тау.
В некоторых случаях мы видим накопление нерастворимых белков U1 до того, как появление нерастворимого тау, предполагая, что это очень раннее событие ».Для большинства генов после считывания РНК из ДНК (транскрипция) некоторая часть РНК должна быть сплайсирована. Когда клетки мозга накапливают скопления белков U1, это может означать, что процесс сплайсинга нарушен.
Чтобы проверить это, команда Эмори исследовала РНК из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. По сравнению с РНК из здорового мозга, большая часть РНК из образцов мозга, полученных при болезни Альцгеймера, не подверглась сплайсингу.Это открытие может объяснить, сколько генов, связанных с болезнью Альцгеймера, имеют свои эффекты.
В клетках U1 snRNP играет множество ролей в процессинге РНК, включая процесс альтернативного сплайсинга, с помощью которого один ген может создавать инструкции для двух или более белков.«Дисфункция U1 может вызывать изменения в процессинге РНК, влияющие на многие гены, или специфические изменения, влияющие на несколько ключевых генов, которые важны при болезни Альцгеймера», — говорит Ла. «Понимание нарушения такого фундаментального процесса почти наверняка определит новые способы понимания болезни Альцгеймера и новые подходы к лечению пациентов».