Команда обнаружила, что нарушение гена TOP3B, чрезвычайно редкое явление в большинстве частей мира, довольно часто встречается в уникально генетически отличной популяции основателей из Северо-Восточной Финляндии. В этой популяции, которая в течение нескольких столетий росла в относительной изоляции, нарушение TOP3B связано с повышенным риском шизофрении, а также с нарушением интеллектуальных функций и обучения.
Кроме того, биохимическое исследование белка, кодируемого геном TOP3B, позволило исследователям получить первое представление о клеточных процессах, которые могут быть нарушены у пораженных людей.
Хотя за последние два десятилетия было обнаружено огромное количество информации о генетике болезней, мы все еще мало знаем о биологии, лежащей в основе шизофрении.
Сообщалось о многих ассоциациях между шизофренией и генетическими факторами риска, но лишь очень немногие из них могут считаться генами предрасположенности к шизофрении. Это исследование раскрывает важный биологический путь, который, по-видимому, лежит в основе шизофрении и может способствовать когнитивным нарушениям, которые являются важным компонентом этого расстройства.
«Это грандиозное открытие для нашей команды; мы не только обнаружили важную информацию о биологии, лежащей в основе шизофрении, но и связали этот же биологический процесс с расстройством, связанным с трудностями в обучении», — говорит д-р Аарно Палоти, ведущий автор исследования. Wellcome Trust Sanger Institute, Broad Institute Массачусетского технологического института и Гарварда и Институт молекулярной медицины Финляндии. "Наши результаты дают большие надежды на будущие исследования генетической основы шизофрении и других заболеваний мозга, потенциально способные найти новые лекарственные мишени против них."
У северо-восточного населения Финляндии частота шизофрении в три раза выше, чем в среднем по стране, а также более высокий уровень интеллектуальных нарушений и трудностей в обучении. Команда использовала данные, собранные в этой уникальной популяции, чтобы проанализировать геномные данные на предмет генетических делеций, которые могут повлиять на предрасположенность людей к шизофрении.
Команда определила редкую генетическую делецию, затрагивающую TOP3B в северо-восточной части Финляндии, которая вдвое увеличивает предрасположенность человека к шизофрении, а также связана с повышенной частотой других нарушений развития мозга, таких как интеллектуальные нарушения. Они предполагают, что эта делеция напрямую нарушает работу гена TOP3B, вызывая его воздействие на мозг.
Выявив связь между TOP3B и шизофренией, исследователи попытались понять, почему нарушение этого гена может повысить восприимчивость к болезни, и с этой целью они исследовали функцию белка, который он кодирует.
«Такой подход возможен только тогда, когда исследователи из разных дисциплин — в нашем случае генетики и биохимики объединяются», — говорит профессор Утц Фишер, автор из Вюрцбургского университета. «К счастью, когда мы объединились с командой генетиков, мы уже работали над генным продуктом TOP3B более 10 лет и, следовательно, имели хорошее представление о том, что делает этот белок."
TOP3B кодирует тип белка, который обычно помогает клетке раскручивать и наматывать спирали ДНК, что необходимо для нормального функционирования клетки. Однако совершенно неожиданно для ферментов этого класса было обнаружено, что TOP3B действует на информационную РНК, а не на ДНК.
В своем дальнейшем биохимическом исследовании TOP3B команда обнаружила, что белок TOP3B взаимодействует с белком, известным как FMRP. Деактивация или нарушение этого белка является причиной синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства, связанного с аутизмом и трудностями в обучении, в первую очередь у мужчин.
Среди жителей северной Финляндии команда определила четырех человек, у которых не было функционирующей копии гена TOP3B. У этих четырех человек либо были диагностированы трудности с обучением, либо шизофрения, что подтверждает доказательства того, что этот ген важен при этих заболеваниях головного мозга и что они биологически связаны.
«Эти два расстройства, шизофрения и синдром ломкой Х-хромосомы, хотя они могут казаться совершенно разными, имеют общие ключевые особенности, в частности когнитивные нарушения, которые часто связаны с обоими состояниями», — говорит доктор Нельсон Фреймер, автор из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. "Поэтому неудивительно, что у них могут быть одни и те же биологические процессы.
"Что замечательно в этом исследовании, так это то, что проводя исследования в изолированном уголке Финляндии, мы вносим свой вклад в согласованные международные усилия, которые начинают раскрывать генетические корни шизофрении, изнурительного расстройства, от которого страдает очень много людей во всем мире."
