Работа была сосредоточена на Филадельфийском хромосомно-положительном ОЛЛ (Ph-положительном ОЛЛ), раке высокого риска, на который приходится около 40 процентов ОЛЛ у взрослых и около 5 процентов у детей. Болезнь названа в честь хромосомной перестройки, которая объединяет части генов BCR и ABL. Это приводит к выработке белка BCR-ABL, который питает неконтролируемый рост клеток, который является признаком рака.
В этом исследовании исследователи определили белок MCL1 как соучастника преступления BCR-ABL. MCL1 — один из нескольких белков, которые могут блокировать процесс запрограммированной гибели клеток, известный как апоптоз. Организм использует апоптоз для удаления поврежденных, опасных или ненужных клеток. Исследование показывает, что MCL1 необходим для предотвращения апоптоза лейкозных клеток.
Исследователи объединили препараты, снижающие уровень MCL1 в лейкозных клетках, со вторым лекарством, нацеленным на другой белок, который ингибирует гибель клеток. Спаривание увеличило апоптоз в клетках лейкемии человека, растущих в лаборатории.
«Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение способности лейкозных клеток продуцировать MCL1 делает эти клетки уязвимыми для других лекарств», — сказал автор-корреспондент Джозеф Опферман, доктор философии, член-корреспондент кафедры биохимии Сент-Джуда. «Это захватывающе, потому что у нас уже есть лекарства, такие как иматиниб и другие ингибиторы тирозинкиназы, которые снижают продукцию MCL1 в опухолевых клетках, делая эти клетки уязвимыми к гибели через апоптоз другими лекарствами, которые уже находятся в разработке».Ингибиторы тирозинкиназы предназначены для блокирования белка BCR-ABL. Эти препараты произвели революцию в лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), поражающего взрослых и включающего те же хромосомные перестройки, что и Ph-позитивный ОЛЛ. Но результаты лечения TKI были менее драматичными для взрослых и детей с Ph-положительным ОЛЛ, и лекарственная устойчивость остается проблемой.
Для этого исследования исследователи объединили один из двух ингибиторов тирозинкиназы, иматиниб или дасатниб, с экспериментальным препаратом навитоклакс. Последний препарат нарушает способность белков BCL-2 и BCL-XL защищать раковые клетки от апоптоза. Наряду с MCL1, BCL-2 и BCL-XL являются членами семейства белков, регулирующих апоптоз.
MCL1, BCL-2 и BCL-XL предотвращают гибель клеток, даже гибель раковых клеток, блокируя активность белков, которые способствуют этому процессу.Поскольку уровень MCL1 повышен при ряде видов рака и связан с устойчивостью к лекарствам от рака, аналогичный подход с двумя лекарствами может также повысить эффективность ингибиторов тирозинкиназы для лечения других видов рака. «Мы очень заинтересованы в реализации этой стратегии», — сказал Опферман.Более ранние открытия, сделанные лабораторией Опфермана, показали, что MCL-1 также защищает здоровье сердца, предотвращая потерю клеток сердечной мышцы из-за апоптоза. «В совокупности эти результаты предполагают, что MCL1 является подходящей мишенью для лечения рака, но усилия должны быть сосредоточены на уменьшении экспрессии MCL1, а не на полном устранении его функции», — сказал первый автор Брайан Косс, штатный научный сотрудник лаборатории Опфермана.
В этом исследовании исследователи показали, что MCL1 необходим для выживания раковых клеток на протяжении всего процесса Ph-позитивного заболевания ALL, начиная с того момента, когда белые кровяные тельца, известные как B-лимфоциты, трансформируются из нормальных в опухолевые клетки.Ученые показали, что удаление Mcl1 из лейкозных клеток мышей блокирует прогрессирование рака и превращает мышей в выживших надолго.
