«Действие белка MECP2 прямо противоположно тому, как оно сохранялось в течение последних 15 лет», — говорит член-основатель Whitehead Рудольф Яениш, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. «Считалось, что этот белок глобально подавляет экспрессию метилированной ДНК. Эта работа показывает, когда вы проводите анализ таким образом, чтобы учитывать размер клеток — размер клеток в нейронах Ретта сильно отличается от размера клеток дикого типа — затем внезапно мы можем видеть, что белок действует как глобальный активатор. Мы определили функцию MECP2 совершенно по-другому ».
Синдром Ретта — это Х-сцепленное генетическое заболевание, поражающее одну из 10 000 новорожденных девочек. Младенцы с этим заболеванием, по-видимому, развиваются нормально в течение первых шести — 18 месяцев, после чего их двигательные и языковые навыки начинают ухудшаться. К четырем годам часто наблюдаются потеря речи, уменьшение размера головы, нарушения дыхания и сердечного ритма, а также симптомы аутизма.
Некоторые симптомы можно лечить с помощью лекарств, отпускаемых по рецепту, но лечения или терапии, изменяющей болезнь, не существует. Предыдущая работа лаборатории Jaenisch дала некоторую надежду семьям пациентов с Реттом. В модели мышей, лишенной гена MECP2, который мутирован примерно у 95% девочек с синдромом Ретта, мыши, которым вводили белок IGF-1, имели более регулярное дыхание и сердечный ритм, чем необработанные мыши.
Кроме того, мозг обработанных мышей имел большую массу и большее количество проекций жизненно важных нейронов, которые отсутствуют у мышей с синдромом Ретта и пациентов-людей.В текущем исследовании Юн Ли, научный сотрудник лаборатории Jaenisch, проанализировал глобальную экспрессию генов нейронов с дефицитом MECP2, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека. В отличие от более ранних исследований, Ли учел меньший размер нейронов Ретта при сравнении экспрессии их генов с нейронами с интактным MECP2. Нейроны Rett имели пониженную транскрипцию мРНК, пониженный синтез белка и серьезные дефекты в сигнальном пути AKT / mTOR, который активируется IGF-1.
Работа Ли опубликована в выпуске Cell Stem Cell за 2 октября.«Нам всегда казалось странным, что у мышей с мутантами MECP2, которые разделяют многие серьезные неврологические проблемы, как у действительно больных детей с синдромом Ретта, очень мало изменений транскрипции, обнаруживаемых на микрочипе. Это, похоже, не поддерживает роль глобального репрессора для белок MECP2.
Должно быть что-то не так », — говорит Ли. «Теперь у нас есть гораздо лучшее понимание функции MECP2 и тяжести заболевания на клеточном уровне. Знание того, что нейроны Ретта человека нарушены как в глобальной транскрипции, так и в трансляции, важно для нас при разработке терапевтических стратегий лечения Ретта. Рост Известно, что такие факторы, как BDNF и IGF-1, активируют путь AKT / mTOR и увеличивают синтез белка.В будущем мы заинтересованы в дальнейшем изучении пути Akt / mTOR и изучении того, как активация этого пути может обратить болезнь. "
