Состояние, называемое хрупким X, разрушительно влияет на интеллектуальные способности.Хрупкий X поражает одного мальчика из 4000 и одну девочку из 7000.
Это вызвано мутацией в гене, который не может производить белок FMRP. В 2011 году Xinyu Zhao, профессор нейробиологии, показал, что удаление гена, вырабатывающего FMRP в области мозга, которая имеет важное значение для формирования памяти, вызывает дефицит памяти у мышей, который отражает человеческий хрупкий X.Делеции специфически затронули нервные стволовые клетки и новые нейроны, которые они образуют в гиппокампе.
Удивительно, но исследование Чжао 2011 года показало, что реактивация производства FMRP в новых нейронах может восстановить формирование новых воспоминаний у мышей. Но что оставалось неясным, так это то, как именно отсутствие FMRP блокирует формирование нейронов и есть ли какой-либо практический способ предотвратить возникшую инвалидность.Теперь, в исследовании, опубликованном 27 апреля в Science Translational Medicine, Чжао и ее коллеги из Центра Вайсмана в UW-Madison подробно описали новые этапы сложной цепной реакции, которая начинается с потери FMRP и заканчивается мышами, которые не могут вспомнить то, что они недавно нюхали.
Новое понимание биохимической цепи событий в этом исследовании стало основой для определения экспериментального лекарства от рака под названием Nutlin-3, которое блокирует реакцию.В новом исследовании мыши с делецией FMRP принимали Nutlin-3 в течение двух недель. При испытании через четыре недели они снова обрели способность вспоминать то, что видели — и учуяли — во время своего первого посещения испытательной камеры.
Статистически объем памяти нормальных мышей и хрупких моделей X, получавших Nutlin-3, был идентичным.Тем не менее, по словам Чжао, остается еще много препятствий, прежде чем этот прогресс может быть испытан на людях. «Мы далеки от того, чтобы объявить лекарство от хрупкого X, но эти результаты многообещающие».
Хрупкий X появляется после рождения, — говорит Чжао. «Родители начинают замечать, что что-то не так, но даже если они поставят точный диагноз, в настоящее время нет лечения. Меня это обнадеживает, потому что изменение пути этого гена, похоже, действительно обращает вспять ухудшение памяти».Тест на память с мышью основывался на любопытстве. «Мы поместили два объекта в вольер и позволили мышам бегать по нему», — говорит Чжао. "Мыши от природы любопытны, поэтому они исследуют и обнюхивают каждую.
Мы вынимаем их через 10 минут, заменяем один объект другим, ждем 24 часа и снова вставляем мышь. Если мышь имеет нормальную способность к обучению, она будет узнают новый объект и проводят с ним больше времени.
Мыши без гена FMRP не помнят старый объект, поэтому они тратят одинаковое количество времени на каждый из них ».По словам Чжао, поведенческую оценку проводили разные люди. «Первый автор Юэ Ли, научный сотрудник Waisman, провел тест и отправил видео Майклу Стоктону, студенту, работающему над проектом».
Стоктон рассчитал, как и где исследует каждая мышь, «но он понятия не имел, какая мышь какая», — говорит Чжао. «Было фантастически видеть такие четкие данные».Два других студента, Джессика Миллер и Исмат Бхуйян (который сейчас учится в аспирантуре) и докторанты Брайан Эйзингер и Ю Гао, также работали над исследованием. Исследовательский фонд выпускников Висконсина подал заявку на получение патента на открытие.
Nutlin-3, который может блокировать последнюю стадию цепной реакции, вызванной мутацией в гене FMRP, проходит фазу 1 испытаний для лечения ретинобластомы рака глаза. По словам Чжао, поиск нового применения для одобренного препарата или препарата, который, как Nutlin-3 и несколько его производных, вошел в процесс утверждения, может сократить длительный процесс FDA.По ее словам, использованная в исследовании доза — всего 10 процентов от дозы, предложенной для химиотерапии рака, — не вызвала видимого вреда. «Мы измерили массу тела и активность.
Пока что мыши выглядят здоровыми и счастливыми».Поскольку более чем у одной трети пациентов с хрупкой X-хромосомой также диагностирован аутизм, исследование может пролить свет на это состояние.
В любом случае, еще слишком рано объявлять победу над хрупким X, подчеркивает Чжао. «Есть много препятствий. Среди множества вопросов, на которые необходимо ответить, является то, как часто потребуется лечение.
Тем не менее, мы немного отодвинули завесу над хрупкой X, и это вселяет во меня оптимизм».
