«Наши результаты должны быть подтверждены в более крупном исследовании, но мы надеемся, что это окажет значительное влияние на клиническое ведение запущенных форм рака с недостаточностью восстановления несоответствия», — сказал Диаз, исследователь Центра Людвига в Университете Джонса Хопкинса.
Как сообщается в NEJM, в клиническом испытании участвовали три когорты из 41 пациента с очень запущенными формами рака. В один из них входили пациенты с колоректальным раком (CRC), у которых отсутствовала репарация несовпадающей ДНК, что было определено коммерчески доступным ДНК-тестом. Во второй набор были включены пациенты с множеством других видов рака, которые так же нарушали восстановление ДНК, в то время как в третьем были пациенты с CRC, которые обладают навыками в таком восстановлении.
Всем пациентам давали пембролизумаб (предоставлен компанией Merck), после чего их оценивали на предмет уменьшения размера опухоли (скорость объективного иммунного ответа или irORR) и прогрессирования заболевания через 20 недель в течение курса лечения (прогрессирование — свободное выживание или irPFS).
Исследователи сообщают, что пациенты с CRC с дефицитом репарации ДНК имели irORR 40% и irPFS 78%.
Пациенты с другими злокачественными опухолями с дефицитом репарации ДНК имели irORR 71% и irPFS 67%. Ни один из пациентов с CRC, опухолевые клетки которых сохранили способность восстанавливать ДНК, не ответил на терапию, и irPFS когорты через 20 недель составлял только 18%.
Пембролизумаб — это антитело, которое связывает и блокирует активацию молекулы запрограммированной смерти-1 (PD-1), расположенной на поверхности Т-клеток-киллеров. При взаимодействии с другой молекулой, PD-L1, который часто экспрессируется на высоком уровне раковыми клетками, PD-1 вызывает самоубийство Т-клеток-киллеров и, таким образом, ингибирует их разрушение опухолей.
Антитела, нацеленные на взаимодействие PD-1-PD-L1, уже одобрены для лечения меланомы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Быстрое распространение делает раковые клетки склонными к ошибкам при копировании ДНК. Многие из этих ошибок исправляются до того, как они могут стать мутациями, с помощью белков, предназначенных для исправления несовпадающих последовательностей. Но когда сами гены этих белков замалчиваются или мутируются, раковые клетки всех видов накапливают большое количество мутаций в своих геномах.
Такие дефекты восстановления несоответствия (MMR) распространены во многих самых смертоносных формах рака, включая рак яичников, матки, желудка, поджелудочной железы и простаты. Двадцать лет назад группа Людвига из Университета Джона Хопкинса, в которую входили Берт Фогельштейн, Ник Пападопулос и Кеннет Кинзлер, открыла генетическую основу этих опухолей и продемонстрировала, что они возникают из-за дефектов в типе восстановления ДНК. Такие дефекты теперь можно легко обнаружить с помощью коммерческих тестов, основанных на их исследованиях.
Мутации, которые поражают кодирующие гены, могут привести к выработке аберрантных белков, некоторые из которых служат «неоантигенами», предупреждающими иммунную систему о раке, вызывая противоопухолевый ответ.
Именно этому ответу способствует блокада контрольных точек, что объясняет, почему меланома и рак легких, клетки которых, как правило, сильно мутированы, более восприимчивы к таким методам лечения, чем к большинству других злокачественных новообразований.
Настоящее испытание было вдохновлено наблюдением команды над уникальным случаем, описанным в литературе. Диазу и его коллегам было интересно узнать об одном из 33 пациентов с CRC, получавших блокаду PD-1, которые отреагировали на терапию.
Они задавались вопросом, что отличает этого пациента от других??
«Мы предположили, что у пациента может быть дефицит MMR, который редко встречается при спонтанно возникающих CRC, но встречается в небольшой части случаев», — сказал Диаз. "Дальнейшая оценка показала, что в этом изолированном случае действительно был дефицит MMR. Поэтому мы проверили нашу гипотезу в клинических испытаниях — выяснили, будет ли рак с дефицитом MMR лучше реагировать на блокаду PD-1, чем другие."
Диаз и его коллеги показывают в своем исследовании, что опухоли с дефицитом MMR содержат в 20 раз больше мутаций, чем опухоли с дефицитом MMR. Они обнаружили, что высокая частота мутаций связана с продолжительной выживаемостью без прогрессирования заболевания после блокады PD-1.
Их результаты перекликаются с результатами недавнего исследования опухолей меланомы Ludwig Cancer Research, которое было опубликовано в прошлом году в NEJM и исследовало, как мутационная нагрузка и неоантигены влияют на реакцию на другой вид блокады контрольных точек, известный как терапия анти-CTLA-4. Вместе эти открытия в конечном итоге помогут онкологам персонализировать иммунотерапию, улучшая результаты, экономя драгоценное время и ресурсы пациентов.
В дополнение к своей роли исследователя рака Людвига, Диас является доцентом онкологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и директором Лаборатории плавания через Америку в Университете Джонса Хопкинса. Клиническое испытание в значительной степени поддерживалось благотворительными организациями при дополнительном финансировании Национальных институтов здравоохранения США.
Частные спонсоры включали Ludwig Cancer Research, Swim Across America, The Commonwealth Fund, The Banyan Gate Foundation, The Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research и The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center.
