Исследователи изучили экзомы — части генома, соответствующие генам, кодирующим белок, — у 3000 финнов и сравнили их с таковыми у 3000 нефинских европейцев. Они идентифицировали 83 генно-деактивирующих варианта, которые, по крайней мере, вдвое чаще встречались у финнов, и продолжили изучение этих вариантов у более чем 35 000 финнов.
Недавние примеры сердечных заболеваний, ВИЧ, диабета 2 типа и болезни Крона продемонстрировали, что такие мутации, известные как мутации "потери функции", в некоторых случаях защищают от болезни, а не вызывают ее, и, таким образом, предлагают новые пути к терапия.Генетикам известно, что менделевские рецессивные генетические заболевания, такие как Tay-Sachs или кистозный фиброз, вызываемые одним мутированным геном, чаще встречаются в изолированных популяциях из-за явления, известного как «узкое место».
Когда небольшая популяция изолирована на протяжении десятков или сотен поколений, генетическое разнообразие популяции становится ограниченным, и случайные редкие генетические вариации могут случайно стать гораздо более распространенными. Хотя это уже давно признано источником уникальных паттернов редких заболеваний, наблюдаемых в изолированных популяциях, эта статья демонстрирует, что те же принципы могут помочь исследователям идентифицировать редкие варианты с потерей функции в исследованиях ассоциаций по всему геному в этих изолированных популяциях.В текущем исследовании исследователи решили изучить современных финнов — популяцию, которая произошла от хорошо задокументированного узкого места, возникшего около 4000 лет назад.
Сравнение финнов с их не-финскими европейскими коллегами дало исследователям убедительные эмпирические данные.Ген LPA кодирует липопротеин (а), тип липопротеинов, впервые идентифицированный в 1963 году и известный фактор риска сердечных заболеваний. Варианты, описанные в этой статье, снижают уровни экспрессии гена LPA, вызывая более низкие уровни липопротеина (а) в крови.
Исследовательская группа изучила финские медицинские записи и обнаружила, что варианты с потерей функции не были связаны с другими проблемами со здоровьем, что сделало блокирование экспрессии LPA потенциально захватывающим терапевтическим подходом. Доступность централизованных медицинских записей, доступных в Финляндии, позволила исследователям сместить парадигму медицинской генетики в сторону подхода «сначала генотип».«Этот новый подход может значительно изменить то, как исследователи анализируют редкие варианты сложных заболеваний. Он дает нам окно в генетику сложных заболеваний, которых у нас раньше не было», — сказал соавтор исследования Марк Дейли, содиректор программы.
Доктор медицины и популяционной генетики в Институте Броуда и руководитель отдела аналитической и трансляционной генетики Центра генетических исследований человека в MGH. «Объединив информацию из подробных медицинских записей с информацией, содержащейся в геномах ограниченного населения, мы обнаруживаем редкие варианты, которые способствуют возникновению сложных заболеваний».Сердечные заболевания являются ведущим убийцей во всем мире.
Всемирная организация здравоохранения сообщает, что сердечно-сосудистые заболевания стали причиной 30 процентов всех смертей в мире, или 17,3 миллиона человек в 2008 году. Терапевтические препараты, способные конкретно снизить этот риск путем нацеливания на LPA, могут иметь глобальное влияние на медицинские результаты.В этой работе подчеркивается потенциал использования анализа редких вариантов в изолированных популяциях для изучения сложных заболеваний — подхода, который ранее в значительной степени ограничивался менделевскими признаками. Теперь этот подход может быть применен к другим сложным заболеваниям, которые имеют множество генетических факторов.
«Мы проиллюстрировали обоснованность этого подхода, выявив редкие варианты с потерей функции с многообещающим терапевтическим потенциалом для лечения сердечных заболеваний, но эта работа также представляет собой воспроизводимый подход, который можно использовать для улучшения нашего понимания других сложных болезни также », — сказал соавтор исследования Аарно Палоти (Институт Броуда, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Институт молекулярной медицины Финляндии FIMM, Университет Хельсинки).
