Исследование имеет важное медицинское значение для прогнозирования риска второго ребенка, унаследовавшего от родителей вызывающую заболевание мутацию. Это также показывает, что развивающиеся сперматозоиды и яйцеклетки подвергаются тем же мутационным процессам, что и раковые клетки, что может помочь исследователям понять происхождение некоторых мутаций, вызывающих рак.
Ошибки при копировании ДНК во время деления и развития клеток могут вызвать новые мутации, называемые мутациями de novo, в любое время с момента зачатия.
Мутации, происходящие в зародышевой линии — клетках, которые развиваются в сперматозоиды или яйцеклетки, — могут передаваться следующему поколению и, возможно, вызывать болезни у детей.
Исследователи изучили три семьи как минимум с четырьмя детьми и секвенировали ДНК из их клеток крови.
Сравнивая эти последовательности генома, команда могла сделать вывод, какие мутации были унаследованы от половых клеток матери или отца, и оглянуться назад во времени, чтобы увидеть, когда они произошли.
«Поскольку родители стареют по мере рождения следующих друг за другом детей, мы можем видеть, как возраст родителей влияет на количество мутаций de novo», — говорит д-р Рахелех Рахбари, первый автор исследования из Wellcome Trust Sanger Institute. "Старшие родители передают больше мутаций.
Мы нашли в среднем 2.9 новых мутаций в год жизни отца, но варьируется в зависимости от семьи, от более трех мутаций до менее одной мутации в год. Что-то систематически происходит в отцовской зародышевой линии, о чем мы просто не знали.
"Может случиться так, что некоторые мужчины передают больше мутаций, потому что у них изначально более высокая скорость мутаций каждый раз, когда копируется ДНК, или потому, что оборот в клетках, которые образуют их сперматозоиды, выше, при этом ДНК копируется чаще."
В широком диапазоне каждый ребенок в среднем унаследовал 76 новых мутаций от своих родителей, из которых три четверти были переданы от отца.
Посмотрев на ДНК крови родителей, команда смогла увидеть, какая доля клеток несет ту или иную мутацию. Очень мало известно о времени, скорости или типах мутаций, которые происходят в половых клетках: это исследование предоставляет первые экспериментальные результаты этого важного периода, результаты, которые могут использоваться для принятия клинических решений.
Примерно четыре процента новых мутаций, передаваемых детям, также были обнаружены в небольшой части клеток крови родителей.
Они классифицируются как мозаичные мутации и, вероятно, произошли на очень ранних стадиях развития родителей, до того, как эмбрион насчитывал около 4000 клеток и до того, как клетки, образующие кровь и половые клетки, разделились на отдельные клоны.
«Если мутация происходит на очень ранней стадии развития, то многие клетки, включая сперматозоиды, яйцеклетки и клетки крови, будут нести ее; если она произойдет позже, то меньшее количество клеток будет переносить ее», — говорит доктор Мэтт Херлс, старший автор статьи из Института Сэнгера. "Это имеет драматические последствия для риска рождения второго ребенка с мутацией, обнаруженной у старшего брата или сестры. Изучая ДНК в крови родителей, мы сможем более точно предсказать этот риск."
Средний риск того, что второй ребенок унаследует ту же мутацию de novo, которую несет старший брат или сестра, составляет лишь примерно один из ста, но он возрастает почти до одного из 12, если мутация обнаруживается в 1% родительских клеток крови и 1% в клетках крови. шесть, если в более чем шести процентах клеток крови родителей.
Эти мозаичные мутации de novo в равной степени происходят от матери и от отца.
Знание того, какая часть родительских клеток затронута, может значительно улучшить клинические рекомендации родителям ребенка с генетическим заболеванием, которые думают о том, чтобы иметь больше детей.
Это исследование также показало, что почти все мутации зародышевой линии являются результатом двух различных основных процессов мутации.
Эти же два мутационных процесса также обнаруживаются в большинстве клеток организма и, как полагают, возникают, когда клетка не может исправить ошибки в своей ДНК. Их регулярное, похожее на часы накопление с течением времени означает, что количество мутаций коррелирует с возрастом. Совместное использование этих сигнатур между раком и половыми клетками указывает на то, что фундаментальные клеточные процессы, которые работают при раке, также действуют в половых клетках, и может помочь исследователям понять происхождение некоторых мутаций, вызывающих рак.
Типы мутаций одинаковы как для мужчин, так и для женщин, и образец остается неизменным в процессе развития сперматозоидов или яйцеклеток, даже несмотря на то, что эти два типа клеток следуют очень разными путями: женщина рождается со всеми яйцеклетками в виде незрелых клеток; Напротив, мужские половые клетки подвергаются делению на протяжении всей жизни, прежде чем стать зрелыми сперматозоидами.
Однако количество мутаций, внесенных каждым родителем, заметно различается в течение жизни: у матери большинство мутаций возникает при развитии незрелых половых клеток, в то время как отец вносит наибольший вклад в мутации во время безжалостного деления клеток после полового созревания, поскольку формируются зрелые сперматозоиды.
«Анализируя образцы крови взрослых, мы получаем захватывающее представление о процессах мутации, которые происходят по мере того, как мы развиваемся от единственной оплодотворенной яйцеклетки до взрослой особи, состоящей из триллионов клеток», — говорит профессор сэр Майк Стрэттон, директор Института Сэнгера. автор исследования. "Развитие нашего понимания этих отдаленных событий в зародышевой линии может пролить свет на развитие неопластических раковых клеток и поможет нам понять риск заболевания и, возможно, лучше помочь пациентам и их семьям."
