Используя современную технологию секвенирования для изучения посмертных образцов мозга из их обширной коллекции, исследовательская группа выявила многие тысячи различий в экспрессии генов (дифференциальные области экспрессии или DER) в области дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) мозг на разных этапах жизни. Они исследовали мозг на шести различных стадиях жизни — эмбрион, младенец, ребенок, подросток, взрослый и поздний период жизни — и сосредоточились на DLPFC из-за его известной связи с шизофренией и РАС. Команда использовала сложный статистический подход под названием «дерфайндер» для определения регионов.
«Путем поиска связи всего генома с методом« дерфиндера »мы смогли идентифицировать многие сегменты генома, которые ранее считались не играющими активной роли в развитии мозга», — объясняет Эндрю Э. Джаффе, доктор философии. , Следователь ЛИБД и ведущий автор статьи.После анализа 72 образцов человеческого мозга исследователи получили доступ к базам данных с открытым исходным кодом, чтобы сопоставить свои идентифицированные DER с геномом человека и изучить экспрессию в 16 различных областях мозга, в развивающейся коре головного мозга мыши, а также с образцами тканей человека и стволовыми клетками. Они обнаружили, что гены, содержащие DER, наиболее высоко экспрессируемые от младенчества до взрослой жизни, были наиболее связаны с важными механизмами передачи сигналов и коммуникации в мозге.
Было обнаружено, что подавляющее большинство DER имеют решающее значение для процесса созревания нейронов во время внутриутробного развития, предлагая новые доказательства того, как могут начаться нарушения развития нервной системы.«Мы обнаружили, что переход от эмбриональной к послеродовой жизни является основной движущей силой дифференциальной экспрессии, а различия, по-видимому, представляют собой« сигнатуру », обнаруженную в клетках с самых ранних стадий развития», — говорит д-р Яффе. Команда обнаружила, что закономерности одинаково выражаются в 16 областях мозга, предполагая, что гены, содержащие эти DER, функционируют как переключатели развития мозга, независимо от того, где они расположены.Команда сообщает, что существует значительное совпадение между этими «сигнатурами» раннего развития мозга и регионами генетического риска шизофрении, выявленными в последнем международном исследовании геномных ассоциаций (GWAS), а также генами, ранее связанными с РАС и умственной отсталостью.
Интересно, что DER, наиболее выраженные на поздних стадиях жизни, значительно перекрывают другие области генетического риска таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Дэниел Р. Вайнбергер, доктор медицины, директор и генеральный директор LIBD, говорит, что «связав нарушения развития мозга, такие как шизофрения и аутизм, с определенными молекулярными сигнатурами в раннем развитии мозга, мы гораздо ближе к поиску новых методов лечения, основанных на том, как мозг сначала заболевает. чем только от того, как он себя плохо ведет ".
Команда LIBD пришла к выводу, что многие DER, важные для развития мозга — и «сигнатуры» развития — содержат аномалии, не поддающиеся измерению с помощью более ранних технологий и подходов, и предполагает, что транскриптом, который отражает гены, которые активно экспрессируются в любой момент времени. генома человека, доступ к которому имеется в общедоступных базах данных, в настоящее время является неполным.Все данные команды доступны для дальнейшего анализа в новом Track Hub браузера генома UCSC «LIBD Human DLPFC Development» и через базы данных, поддерживаемые Национальным центром биотехнологической информации.