Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили, что эпигенетические факторы играют роль в старении. Эпигенетические факторы действуют на структуры, в которых находятся гены, называемые хроматином. Они обнаружили, что стареющие клетки, по-видимому, претерпевают изменения в своем хроматине и обнаруживают аналогичные изменения в клетках, которые преждевременно стареют.Их наблюдения происходят глубоко внутри клетки — внутри хроматина ядра клетки.
В хроматине ДНК намотана на белки, называемые гистонами. Ферменты, называемые модификаторами гистонов, маркируют хроматин — как при помощи стикеров в качестве напоминаний — чтобы открывать или закрывать области генома, что делает эти области более или менее доступными для «чтения» как гена. (Эпигенетика — это наука о том, как можно изменить активность генов без фактического изменения последовательности ДНК.)
Шелли Бергер, доктор философии, профессор клеточной биологии и биологии развития, Париша Шах, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Бергера, и ее коллеги сравнили различия в наличии полногеномных стикеров между двумя популяциями клеток легких, одна в начале. пролиферации в качестве контроля, а другой — в конце цикла репликации и стареет. Бергер также является директором программы Penn Epigenetics.Они обнаружили, что когда ядерный белок, называемый ламином B1, удаляется в стареющих клетках, происходят крупномасштабные изменения в экспрессии генов и, вероятно, хроматина. Ученые предположили, что потеря ламина B1 вызывает изменения в архитектуре хроматина, что способствует старению клеток.
Они сообщают о своих открытиях в Genes Разработка.«Старение — это действительно баланс между старением и раком», — говорит Бергер. «В то время как регуляция хроматина и подавление ламина B1, как известно, изменяются во время старения, то, как эти два процесса взаимодействуют, было плохо изучено».Ламин B1 является частью пластинки, сети, выстилающей внутреннюю часть мембраны ядра. Он обеспечивает поддержку формы ядра, а также регулирует репликацию ДНК, делая некоторые области генома менее или более доступными для трансляции в белки.
В случае сайленсинга генов белки пластинки делают это, создавая плотные связи между частями хроматина и ядерной мембраны.
Команда Пенна была удивлена большой частью генома, которая изменила свою хроматиновую подпись в процессе старения, особенно в плотно связанных ламинарных областях в популяции стареющих клеток. Фактически, почти 30 процентов генома человека, измеренного по изменениям в фактической последовательности оснований нуклеиновых кислот, различались между двумя популяциями клеток.Сравнивая прирост и потерю двух модификаций гистонов — молекулярных стикеров — команда обнаружила заметные различия в стареющих клетках. Эти различия включают крупномасштабные домены «столовых» гистонов, обогащенных липкими заметками, и «каньонов», лишенных гистонов, которые графически изображены при сравнении прибылей и убытков.
Обогащенные "столы" образуются на участках хроматина, связанных с ламином B1. Вдобавок они обнаружили, что преднамеренное уменьшение ламина B1 в популяциях пролиферирующих клеток также запускает преждевременное старение и, что важно, приводит к появлению хроматиновых «столов и каньонов» в клетках.
Клетки фибробластов пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, вызванным родственным мутировавшим белком ламина А, также показали обогащенный маркер «мезас», предполагающий связь между преждевременными изменениями хроматина и ускоренным старением клеток. Эта форма прогерии — это генетическое заболевание, характеризующееся резким и быстрым старением, которое начинается в детстве. Другие исследователи обнаружили, что симптомы прогерии задерживаются на мышиной модели человеческого синдрома, когда мышей сконструированы так, чтобы очищать все стареющие клетки посредством апоптоза или гибели клеток.Сравнивая клетки детей с прогерией и их бессимптомных родителей, команда обнаружила, что клетки прогерии имеют увеличенные столовые ложки хроматина в ламинатных областях, которые обычно не помечаются как столовые.
Эти области генома называются «пермиссивным» хроматином. Это своего рода «снисходительность» — признак стареющей клетки. Контрольные клетки родителей не имеют этого разрешающего хроматина по сравнению с клетками их детей.
Шах, первый автор этого исследования, заключает, что «наши данные иллюстрируют глубокую реорганизацию хроматина во время старения и предполагают, что подавление ламина B1 при старении является ключевым триггером глобальных и локальных изменений хроматина, которые влияют на экспрессию генов, старение и рак».Бергер добавляет, что «как только мы узнаем об изменениях хроматина, которые происходят при нормальном старении, мы сможем сравнивать и изучать аберрантные изменения хроматина, которые возникают при аномальном старении, включая дегенерацию человеческого мозга, которая является растущей проблемой в стареющей человеческой популяции.
«Более того, поскольку многие человеческие заболевания экспоненциально увеличиваются с возрастом — одним из очевидных примеров является рак — цель этих исследований — дать представление о взаимосвязи между возрастом и механизмами возрастных заболеваний», — говорит Бергер.Соавторы также из Института онкологических наук Университета Глазго, Великобритания, и Департамента биологии Penn Genome Frontiers Institute.
Эта работа была частично поддержана Национальным институтом старения (P01AG031862) и Медицинским фондом Эллисона.