Они обнаружили, что устойчивые меланомы приобрели мутацию в гене MEK2 и множественные копии мутантного онкогена BRAF, одновременно снижая чувствительность к обоим мишеням для лекарств. Их результаты также выявили новую потенциальную мишень для лечения меланомы, белок под названием S6K. Кроме того, ранние исследования на лабораторной модели меланомы показали, что тройная комбинация лекарственных ингибиторов остановила рост устойчивых опухолей.«Опухоли меланомы особенно хорошо умеют перестраивать сами себя, так что противоопухолевые препараты теряют свою эффективность, и мы должны продолжать не думать о болезни, чтобы заблокировать все точки, в которых она может избежать терапии», — сказала Джесси Вильянуэва, доктор философии, ассистент. профессор онкологического центра Wistar, назначенного NCI, и член Исследовательского центра меланомы Института Вистар. «В настоящее время доступны терапевтические средства, которые могут блокировать путь, ведущий к S6K, но мы также заинтересованы в разработке ингибиторов самого S6K».
Меланома — самая смертоносная и агрессивная форма рака кожи. В то время как хирургическое лечение меланомы на ранней стадии приводит к 90% излечению, меланома на поздних стадиях, как известно, устойчива к химиотерапии и имеет тенденцию к метастазированию или распространению по всему телу. По данным Всемирной организации здравоохранения, случаи заболевания продолжают расти во всем мире, что помогло стимулировать исследования таких методов лечения, как ингибиторы BRAF и MEK.
Ингибиторы BRAF были разработаны в ответ на открытие, что конкретная мутация в гене BRAF является причиной почти 50 процентов случаев меланомы. Белок BRAF является частью пути киназы MAP, цепи ферментативных реакций, включая фермент MEK, который обычно чрезмерно активируется при раке.«Комбинация ингибиторов BRAF и MEK была задумана как один-два удара против пути киназы MAP, — сказала Вильянуэва, — и хотя в клинике это считается успешным, некоторые опухоли не реагируют, а другие развивают резистентность, что подчеркивает необходимость новых терапевтические стратегии ".
Когда врачи-онкологи увидели, что у пациентов развивается резистентность к ингибиторам BRAF и MEK, команда Wistar начала исследовать механизмы, с помощью которых опухоли развивают резистентность. Они обнаружили, что клетки меланомы используют разные тактики для каждого фермента.
Мутации в MEK2, например, сделали бы терапию против MEK неэффективной. Чтобы победить ингибиторы BRAF, выжившие клетки меланомы демонстрировали многочисленные копии мутантного гена BRAF, достаточные для подавления лекарств против BRAF.«Просто было слишком много копий BRAF, чтобы их заблокировать, это превратилось в игру с числами, и мутация побеждала», — сказала Вильянуэва. «Повышение дозировки ингибиторов BRAF может быть одним из решений, но это невозможно сделать у пациентов, не вызывая серьезных токсических эффектов».
Возможный ответ, рассуждали они, был в пути PI3K / mTOR, сети сигнальных ферментов, часто активных в клетках меланомы. Однако они не смогли найти никаких признаков того, что какие-либо из «обычных подозреваемых» — точки на пути, обычно участвующие в раковых заболеваниях — имели какое-либо очевидное участие в устойчивости к BRAF / MEK.
И только после того, как они исследовали дальше «ниже по течению», они обнаружили стойкую активацию S6K, фермента, который, по-видимому, находится в точке слияния путей киназы P13K / mTOR и MAP.Поэтому исследователи попробовали комбинации ингибиторов против BRAF, MEK и PI3K / mTOR (поскольку в настоящее время эффективных ингибиторов S6K нет) на модели меланомы на мышах. «Благодаря тройной комбинации препаратов опухоли замедляются и просто перестают расти», — объяснила Вильянуэва.Хотя коктейль из двух препаратов (например, комбинация ингибиторов BRAF и PI3K / mTOR) может работать, они постулировали, что использование трех препаратов может быть более сильным и интуитивно менее токсичным одновременно. «Мы наблюдали за этими мышами с меланомой в течение трех недель, опухоли остаются стабильными, и мыши не проявляют никаких явных признаков токсичности», — сказала Вильянуэва.
«Для пациентов непросто ввести в практику тройную комбинированную терапию, — сказала Вильянуэва, — но теперь у нас есть механизм и рациональный подход для разработки как новых лекарств, так и более эффективных комбинаций, направленных на решение лекарственной устойчивости при меланоме. Наши результаты могут также предложить важные уроки для других форм метастатического рака ».