«Это технология, которая может быть применена непосредственно ко многим медицински значимым соединениям», — сказал Цзинь-Куан Ю, профессор химического факультета TSRI и старший автор нового отчета, опубликованного в журнале Nature 13 марта 2014 года.Нововведение упрощает модификацию существующих органических соединений путем присоединения биологически активной «функциональной группы» к молекулам лекарства. Типичное низкомолекулярное лекарственное средство получает свою активность от таких функциональных групп, которые связаны с относительно простой структурой основной цепи, состоящей в основном из атомов углерода.Расширяя границы
Химики за последние полвека или около того разработали различные методы добавления функциональных групп к атомам углерода, создания новых соединений и модификации старых. Но некоторые модификации остались недосягаемыми.Эта модификация, известная как «мета» активация CH, включает временное присоединение вспомогательной молекулы к одному атому углерода таким образом, что вспомогательная молекула проходит мимо ближайшего атома углерода к следующему ближайшему атому углерода, и там опосредует добавление функциональной группы.
Это сложная задача по ряду причин, но в основном из-за того, что целевой сайт прикрепления находится так далеко и недоступен. Углерод в основной цепи типичного органического соединения расположен кольцами из шести или около того атомов углерода — и, таким образом, от одного такого углерода от второго до третьего — значит достигать почти до дальней стороны кольца.
В 2012 году Ю и его коллеги опубликовали знаменательную статью, также в журнале Nature, в которой описали способ достижения этой цели с помощью одного набора соединений. Они разработали вспомогательную молекулу с длинным сегментом, называемым нитрилом, которая могла бы присоединяться к одному атому углерода в соединении, выгибаться над соседним атомом углерода и, по сути, отклонять атом палладия на его дальнем конце назад — немного назад. как кран, размахивающий разрушительным шаром — к целевому атому углерода.
Здесь атом палладия будет действовать как катализатор, чтобы вытеснить существующего агента, атом водорода, что позволит присоединить новую функциональную группу.Следуя тому же принципу, команда Ю недавно разработала новый шаблон для активации мета-C-H на гораздо более сложном наборе органических соединений.
Теперь, в новом исследовании, исследователи продемонстрировали ту же задачу с основным семейством соединений, известных как амины, включая важные с медицинской точки зрения гетероциклические амины. Поступая таким образом, исследователи нашли способ использовать вспомогательную молекулу, также называемую шаблоном, которая химически проще и удобнее для пользователя, чем те, которые они описали в предыдущей работе.
Стимул к открытию лекарствНеобычно для такого проекта, химики TSRI проанализировали трехмерную атомную структуру своего шаблона соединения с помощью рентгеновской кристаллографии, а также спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Эти исследования показали, что способность нового шаблона опосредовать присоединение новой функциональной группы к удаленному атому углерода может быть «настроена» путем внесения небольших изменений в его химический состав, включая выбор подходящего металлического катализатора на его рабочем конце.«Ключ состоит в том, чтобы настроить форму шаблона, чтобы создать тонкий сдвиг в сторону целевой углеродно-водородной связи», — сказал Ю. «В то же время движение шаблона к целевому сайту должно эффективно использоваться сверхреактивным катализатором».
Соединения, которые можно модифицировать с помощью нового метода, включают тетрагидрохинолин, бензооксазины, анилины, бензиламины, 2-фенилпирролидины и 2-фенилпиперидины. «Все они обычно используются в медицинской химии в качестве конечных лекарственных соединений или промежуточных соединений, из которых получаются конечные соединения», — сказал Ю.Ю теперь сотрудничает с фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb, чтобы использовать свои методы активации мета-C-H для создания потенциальных новых лекарственных соединений.«Подобные методы, которые позволяют управлять дистанционной активацией C-H, только начинают внедряться в промышленности и должны стимулировать усилия по открытию и разработке лекарств на многие годы вперед», — сказал Ю.