«Активация пути загара / пигментации этим новым классом малых молекул физиологически идентична пигментации, вызванной УФ-излучением, без повреждающего воздействия УФ-излучения на ДНК», — говорит Дэвид Э. Фишер, доктор медицинских наук, руководитель отдела дерматологии. в MGH, который руководил обоими исследованиями. «Нам необходимо провести исследования безопасности, которые всегда необходимы для потенциальных новых лечебных соединений, и лучше понять действие этих агентов. Но, возможно, они могут привести к новым способам защиты от повреждений кожи, вызванных ультрафиолетом, и образования рака».
В исследовании 2006 года, опубликованном в Nature, команда Фишера — тогда базировавшаяся в DFCI — использовала местное соединение под названием форсколин, чтобы вызвать загар у линии рыжеволосых мышей, у которых генетический вариант прерывает путь, ведущий к производству пигмента меланина. . Форсколин активирует белок дальше по пути пигментации, минуя прерывание и индуцируя выработку защитного темного пигмента, называемого эумеланином.Последующие испытания форсколина и родственного соединения с аналогичным действием на образцах кожи человека не увенчались успехом, вероятно, потому, что кожа человека примерно в пять раз толще, чем кожа мышей.
Это побудило исследователей изучить другой подход. Известно, что ферменты, называемые солевыми киназами (SIK), регулируют транскрипцию белка даже дальше по пути пигментации, а ингибирование экспрессии SIK было показано исследовательской группой в Японии для активации пигментации у мышей.
Первоначальные эксперименты с ранее описанным ингибитором SIK вызвали заметный загар у той же линии рыжеволосых мышей, которые использовались в исследовании 2006 года. Потемнение кожи увеличивалось при ежедневном уходе, становилось практически черным в течение нескольких дней и постепенно уменьшалось после прекращения применения, как и при обычном загар. Когда оказалось, что это соединение имеет ограниченную активность в образцах кожи человека, вероятно, из-за ограниченного проникновения, группа Фишера обратилась к коллегам из лаборатории DFCI Натанаэлю Грею, доктору философии, соавтору текущего исследования.Было обнаружено, что новый класс низкомолекулярных ингибиторов SIK, разработанный командой Грея и испытанный Fisher’s, лучше проникает через культивируемые образцы кожи человека и вызывает значительное потемнение после восьми дней ежедневного местного применения.
Микроскопическое исследование обработанных образцов кожи подтвердило, что пигмент эумеланин продуцировался и откладывался вблизи поверхности кожи в виде рисунков, типичных для пигментации / загара, вызванной УФ-излучением, что предполагает активацию того же пути пигментации.«Мы рады возможности стимулировать производство темного пигмента в коже человека без необходимости системного воздействия лекарств или ультрафиолетового излучения на кожу», — говорит Фишер, профессор дерматологии Вигглсворта в Гарвардской медицинской школе и директор кожного отделения MGH.
Центр биологических исследований (CBRC).