Ученые обнаружили генетическую сигнатуру, которая указывает на ключевой механизм иммунной системы как движущую силу одного типа детской лейкемии.Острый лимфобластный лейкоз или ОЛЛ является наиболее распространенной формой лейкемии у детей.
Ключевым фактором, вызывающим этот лейкоз у каждого четвертого пациента с ОЛЛ, является мутация, которая вызывает слияние двух их генов, ETV6 и RUNX1. Это геномное изменение происходит до рождения и запускает болезнь. Но сам по себе ген слияния не может вызвать рак; необходимы дополнительные мутации, прежде чем лейкемия сможет полностью развиться и вызвать симптомы.
Новое исследование, изучающее, как происходит этот процесс, было проведено исследователями из Института Сэнгера Wellcome Trust и Института исследований рака в Лондоне при финансовой поддержке Фонда лейкемии Кея Кендалла, исследования лейкемии и лимфомы и Wellcome Trust.Белки RAG перестраивают геном в нормальных иммунных клетках для создания разнообразия антител.
У ВСЕХ пациентов с гибридным геном команда показала, что эти белки также могут перестраивать ДНК генов, участвующих в развитии рака, что приводит к развитию лейкемии.«Впервые мы видим совокупность событий, которые вызывают это излечимое, но крайне разрушительное заболевание», — говорит д-р Элли Папаэммануил, первый автор из Wellcome Trust Sanger Institute. «Теперь у нас есть лучшее понимание естественной истории этого заболевания и критических событий от первоначального приобретения слияния ETV6-RUNX1 до последовательного приобретения RAG-опосредованных изменений генома, которые в конечном итоге приводят к этой детской лейкемии».Команда секвенировала геномы 57 пациентов с ОЛЛ с геном слияния и обнаружила, что геномная перестройка и, в частности, делеции сегментов ДНК были преобладающими факторами развития рака.
Все образцы показали свидетельства событий, связанных с белками RAG.
Белки RAG используют уникальную последовательность букв ДНК в качестве указателя, чтобы направить их к участкам антител. Команда обнаружила, что остатки этой уникальной последовательности составляют около 50 процентов генетических перестроек, вызывающих рак.
Важно отметить, что этот процесс часто приводил к потере тех самых генов, которые необходимы для контроля нормального развития иммунных клеток.Удаление этих генов в сочетании с геном слияния приводит к лейкемии.
Эта поразительная генетическая подпись, связывающая белки RAG с геномной нестабильностью, не обнаруживается при других распространенных формах рака, таких как рак молочной железы, поджелудочной железы и простаты или другие типы лейкемии.«По мере того, как мы секвенируем все больше и больше раковых геномов, мы все больше понимаем мутационные процессы, лежащие в основе эволюции рака, — говорит доктор Питер Кэмпбелл, со-ведущий автор из Wellcome Trust Sanger Institute. «В этом детском лейкозе мы видим, что сам процесс, необходимый для выработки нормальных антител, кооптируется лейкозными клетками, чтобы нокаутировать другие гены с беспрецедентной специфичностью».Чтобы лучше понять генетические события, которые привели к развитию этого рака, команда использовала одноклеточную геномику, современную технику, которая рассматривает ДНК отдельной клетки.
Используя образцы от двух пациентов, они смогли показать, что этот вызывающий рак процесс происходит много раз и приводит к постоянной диверсификации лейкемии.«Может показаться удивительным, что эволюция должна была предоставить механизм для диверсификации антител, которые могут побочно повредить гены, которые затем способствуют развитию рака», — сказал профессор Мел Гривз, соавтор исследования из Института исследований рака в Лондоне. это происходит только потому, что ген слияния (ETV6-RUNX1), который инициирует заболевание, «ловит» клетки в обычно очень временном окне развития клеток, где активны ферменты RAG, выявляя их несовершенную специфичность ».
Команда теперь исследует, как RAG-опосредованная геномная нестабильность накапливается в клетках с гибридным геном ETV6-RUNX1 и какова роль этого процесса у пациентов, у которых наблюдается рецидив.«Чем больше мы понимаем генетические факторы, лежащие в основе лейкемии и других видов рака, тем лучше мы подготовлены для разработки улучшенной диагностики и целевой терапии для пациентов с этим заболеванием», — добавляет д-р Кэмпбелл.