Ученые Университета Осаки обнаружили, что некоторый потенциал γ — Ингибиторы секретазы, такие как семагацестат, которые использовались в крупных клинических испытаниях, закончившихся неудачей, не действуют как истинные ингибиторы, как первоначально ожидалось, а скорее вызывают накопление токсичных интранейрональных A?. Они доказали это, представив оригинальный метод измерения прямых внутриклеточных продуктов γ-секрета. Они отметили, что применение их метода оценки может помочь в разработке действительно эффективных лекарств от болезни Альцгеймера (БА).
Это исследование можно увидеть в Cell Reports, и в нем объясняется, почему клинические испытания лекарств от болезни Альцгеймера не удалось, а также проливается новый свет на разногласия между доклиническими и клиническими данными.
"А? накапливается в головном мозге на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера ", — объясняет доцент Университета Осаки Масаясу Окочи, эксперт по болезни, руководивший проектом. "А? генерация основана на активности пресенилина /γ-секретаза, которая опосредует клеточную продукцию A?."
Из многообещающих наборов лекарств от болезни Альцгеймера были γ-ингибиторы секретазы, такие как семагацестат. Однако клиническое испытание, начавшееся почти 10 лет назад, было прекращено досрочно, потому что не только было обнаружено, что семагацестат неэффективен, но и группы пациентов, которые получали препарат, демонстрировали раздраженные симптомы по сравнению с группой плацебо. Это открытие поставило под сомнение A? гипотеза.
Чтобы понять это удивительное открытие, Окочи подумал, действительно ли семагацостат γ-ингибитор секретазы. В этом исследовании он и его коллеги показали, что семагацестат на самом деле не подавляет целевую функцию, т.е.е., расщепление, выполняемое γ-secretase (γ-расщепление).
Что позволило им достичь этого неожиданного открытия, так это оригинальный метод, созданный этой командой, который может измерять прямые продукты γ-секретаза (пептиды из 3-5 небольших аминокислотных остатков, которые были названы γ-побочные продукты).
Удивительно, но аналог непереходного состояния γ-ингибиторы секретазы, включая семагацестат, не снижали, а скорее повышали уровни γ-побочные продукты. Это открытие разрушило веру в то, что эти соединения действительно подавляют протеолитическую функцию γ-secretase и заставил исследователей "заглянуть" внутрь нейронов для дальнейшей оценки.
Как и предполагалось, исходя из повышенного уровня γ-побочные продукты, накопление A? был обнаружен внутри нейронов, полученных из человеческих iPS-клеток и различных типов культивируемых клеток, хотя семагацестат действительно уменьшал секретируемый A?, как сообщалось ранее.
Эти результаты показали Окочи, что семагацестат на самом деле не γ-ингибитор секретазы, поэтому он использует термин «псевдо γ-ингибитор секретазы »в исследовании. Клинические испытания семагацестата, как правило, позволяли судить о препарате на основе A? секреция, но не γ-побочные продукты, которые могут объяснить, почему псевдо γ-ингибиторы секретазы неоднократно ошибались.
"Мы обнаружили, что этот тип анализа дает разные результаты.
В нашем анализе мы обнаружили γ-побочные продукты в клеточной мембране. Семагацестат может предотвратить высвобождение γ-побочные продукты из мембраны, но не образование γ-побочные продукты ", — сказал он.
По иронии судьбы, отмечает Окочи, учитывая его выводы, он утверждает, что неудавшиеся клинические испытания подтверждают оценку А? гипотеза.
"Я считаю, что нормализация выработки и секреции A? путем заточки γ-secretase — правильный подход к лечению болезни Альцгеймера. Наши тесты показывают, что молекулярно-таргетная терапия должна быть тщательно проверена со всех сторон, прежде чем применять ее в клинических исследованиях.
Новая функция γ-Секретаза, предложенная в этом исследовании, нуждается в дальнейшем анализе, который будет способствовать разработке действительно эффективных лекарств от болезни Альцгеймера и нескольких типов рака », — сказал он.