Команда под руководством Эда Морриси, доктора философии, профессора медицины, клеточной биологии и биологии развития и научного директора Института регенеративной медицины Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании, теперь показала, что подмножество молекул РНК, называемые микроРНК, важны для пролиферации клеток кардиомиоцитов во время развития и достаточны для индукции пролиферации кардиомиоцитов во взрослом сердце. МикроРНК, которые не генерируют белки, подавляют экспрессию генов, связывая информационные РНК, которые действительно генерируют белки, и способствуют их деградации.
Результаты опубликованы на этой неделе в журнале Science Translational Medicine.
Команда обнаружила, что потеря кластера микроРНК miR302-367 у мышей привела к снижению пролиферации клеток кардиомиоцитов во время развития. Напротив, повышенная экспрессия кластера микроРНК во взрослых сердцах приводила к реактивации пролиферации в нормально не воспроизводящихся взрослых кардиомиоцитах.
Эта реактивация произошла частично за счет подавления пути, называемого Hippo, который регулирует пролиферацию клеток и размер органов. "Путь Hippo обычно подавляет пролиферацию клеток, когда он включен.
Кластер miR302-367 нацелен на три основных компонента киназы в пути Hippo, снижая активность этого пути, что позволяет кардиомиоцитам повторно войти в клеточный цикл и начать восстанавливать сердечную мышцу », — объясняет Морриси. "Это случай подавления репрессора."
У взрослых мышей повторная экспрессия кластера микроРНК реактивировала клеточный цикл в кардиомиоцитах, что приводило к уменьшению образования рубцов после экспериментального повреждения инфаркта миокарда, индуцированного у мышей.
У этих же мышей также наблюдалось увеличение количества клеток сердечной мышцы.
Однако длительная экспрессия кластера микроРНК продолжительностью более нескольких месяцев приводила к дедифференцировке клеток сердечной мышцы и их снижению. «Это позволило нам предположить, что стойкая реактивация клеточного цикла в кардиомиоцитах взрослых может быть вредной и вызывать сердечную недостаточность», — говорит Морриси.
Исследователи предположили, что кардиомиоциты, вероятно, должны де-дифференцироваться, чтобы делиться, но со временем они могут потерять способность сокращаться.
«Мы преодолели это ограничение, введя мышам синтетические микроРНК с коротким периодом полураспада, называемые миметиками», — говорит Морриси. Мимическая терапия в течение семи дней после инфаркта миокарда привела к желаемому увеличению пролиферации кардиомиоцитов и возобновлению роста новой сердечной мышцы, что привело к снижению фиброза и улучшению функции сердца после травмы.
Важно отметить, что команда обнаружила, что временное семидневное лечение не привело к прогрессирующей потере сердечной функции, как это видно на генетических моделях повышенной экспрессии микроРНК. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что любое лечение, которое способствует пролиферации кардиомиоцитов для улучшения регенерации сердца, вероятно, должно быть временным, чтобы избежать пагубных последствий поддержания высокого уровня пролиферации и де-дифференцировки в ткани, которая обычно не пролиферирует.
«Следующим этапом этого исследования является определение того, будут ли имитаторы miRNA работать на более крупной животной модели, и сотрудничество с биоинженерами для создания локальной системы доставки для сердца, вместо того, чтобы давать ее систематически», — отмечает Морриси.
