«В то время как обычная вакцина против гриппа защищает только от определенных штаммов, обычно от трех из них, наши эксперименты показывают, что путем включения модифицированных антител в вакцину можно обеспечить широкую защиту от многих штаммов одновременно», — говорит старший автор исследования Джеффри Раветч, Тереза и профессор Юджин М. Ланг и руководитель лаборатории молекулярной генетики и иммунологии Леонарда Вагнера. «Мы считаем, что эти результаты могут представлять собой предварительный шаг к универсальной вакцине против гриппа, эффективной против широкого спектра вирусов гриппа».В статье, опубликованной 2 июля в Cell, команда описывает новую стратегию, основанную на антителах, иммунных белках, нацеленных на специфические чужеродные белки, называемые антигенами. Один конец антитела прикрепляется к антигену, другой конец, называемый областью Fc, связывается с иммунными клетками и, таким образом, помогает координировать иммунный ответ.Уже было известно, что химические модификации Fc-области антител изменяли их взаимодействие с иммунными клетками, включая B-клетки, которые производят антитела.
В экспериментах, начатых с участием людей-добровольцев, команда во главе с Тайей Ван, инструктором по клиническим исследованиям, и Джадом Маамари, постдоком, оба в лаборатории Раветча, исследовали, как изменения в этой области могут быть использованы для усиления иммунного ответа: производство более мощных антител против вируса гриппа.Каждый год в Соединенных Штатах грипп становится причиной смерти тысяч людей, в основном 65 лет и старше, и вызывает серьезные заболевания у многих других. Вирус является сложной мишенью для вакцин, потому что его штаммы настолько разнообразны, и постоянно появляются новые.
Типы A и B вызывают сезонные эпидемии гриппа. Вирусы гриппа A далее разбиваются на подтипы, частично основанные на их поверхностных белках, которые включают, например, гемагглютинин, «H» в H1N1. Подтипы далее делятся на штаммы.
В настоящее время большинство вакцин против гриппа в Соединенных Штатах создано для нацеливания на три или четыре вирусных штамма: вирусы гриппа A H1 и H3, а также штаммы вируса гриппа B. Штаммы отбираются на основе прогнозов экспертов общественного здравоохранения на предстоящий сезон гриппа. Но иногда они ошибаются, делая снимки неэффективными.
Универсальная вакцина против гриппа стала чем-то вроде святого Грааля, и для ее создания был предложен ряд стратегий. Работа в лаборатории Ravetch предлагает новую альтернативу: химические модификации Fc-области антител.
Эти области продолжают формировать комплексы с антигенами вакцины, которые затем модулируют развивающийся ответ на вакцину.Сначала исследователи вакцинировали здоровых добровольцев вакциной от сезонного гриппа, содержащей инактивированный штамм вируса H1N1. Затем они отслеживали иммунные ответы добровольцев с помощью образцов крови, следя за химическими модификациями антител против белка гемагглютинина.Примерно через семь дней после вакцинации они увидели всплеск сиалированных антител, что означает, что сиаловая кислота, важная сигнальная молекула, была добавлена в определенное место в области Fc.
Чем сильнее сиалирование, тем лучше реакция человека на вакцину.Чтобы понять, как эта химическая модификация улучшает иммунный ответ, исследователи использовали культуры клеток и мышей для изучения эффектов связывания сиалилированных областей Fc с В-клетками. Их эксперименты выявили сложное взаимодействие, которое в конечном итоге подталкивает В-клетки к выработке антител с более высоким сродством к их антигенам. Он начинается, когда сиалированная область Fc связывается с рецепторным белком, известным как CD23 на В-клетках, побуждая CD23 активировать второй рецептор, FcγRIIB, что, в свою очередь, препятствует выработке В-клетками антител с низким сродством.
Таким образом, сиалирование на Fc-областях устанавливает высокий порог иммунного ответа, так что активируются только В-клетки, продуцирующие антитела с наивысшим сродством. Результатом более высокого сродства была широкая защита от вирусов гриппа подтипа H1.Затем исследователи использовали эти знания для улучшения самой вакцины.
Они модифицировали вакцину H1N1, чтобы она содержала не только белок самого вируса, но и сиалированные антитела против этого белка.«Когда мы иммунизировали мышей только белком H1 из одного штамма или сиалированными комплексами, содержащими один и тот же вирусный белок, мы обнаружили, что оба обеспечивали равную защиту от одного и того же штамма гриппа.
Однако, когда мы подвергли их воздействию штаммов, экспрессирующих разные версии вируса. "Белок H1, только сиалированные иммунизации обеспечивали защиту", — говорит Маамари. «Это было немалое достижение, потому что вирусы H1 могут значительно отличаться друг от друга».«Обнаруженный нами новый механизм, с помощью которого вакцина, содержащая сиалированные антитела, вырабатывает широкие защитные антитела, потенциально может быть использован для снижения огромной заболеваемости и смертности, вызываемых сезонными вирусными инфекциями гриппа», — говорит Ван. «Сейчас мы изучаем возможность применения этой стратегии для улучшения существующих вакцин; в идеале это привело бы к созданию вакцины, обеспечивающей пожизненный иммунитет против инфекций гриппа».