По словам руководителей исследования Дэвида Руднера и Томаса Бернхардта, открытие второго набора синтезаторов клеточной стенки может помочь проложить путь для столь необходимых методов лечения, нацеленных на клеточную стенку как способ уничтожения вредных бактерий.Результаты исследования опубликованы 15 августа в журнале Nature.«Мы знаем, что эти белки являются отличной мишенью, потому что это ферменты, которые мы можем подавлять извне клетки», — сказал Руднер, старший автор статьи и профессор микробиологии и иммунобиологии HMS.
«Теперь мы лучше понимаем, что делают эти белки и как потенциальное лекарство может повлиять на их активность», — сказал Бернхардт, соавтор статьи и профессор микробиологии и иммунобиологии HMS.Клеточная стенка играет решающую роль в поддержании структурной целостности бактерии, определяя ее форму и защищая от внешних воздействий токсинов, лекарств и вирусов. Клеточная стенка состоит из цепочек сахаров, связанных между собой короткими пептидами.
В течение полувека считалось, что пенициллин-связывающие белки — молекулы, названные в честь лекарства, которое их выводит из строя — являются основными, возможно, единственными синтезаторами клеточной стенки.Пенициллин был открыт в 1928 году и впервые использовался для лечения бактериальных инфекций в 1942 году, но только в 1957 году ученые поняли, как пенициллин блокирует белки, которые строят клеточные стенки бактерий.
Исследования 1970-х и 1980-х годов на бактерии Escherichia coli конкретизировали механизм, с помощью которого связывающие пенициллин белки строят клеточную стенку.Признаки того, что другие игроки могут участвовать в биогенезе клеточной стенки, появились позже.
Важное открытие, сделанное в 2003 году, не было замечено многими в этой области: бактерия Bacillus subtilis была способна расти и синтезировать свою клеточную стенку даже в отсутствие пенициллин-связывающих белков. Некоторых исследователей мучила «недостающая полимераза», которую иногда называют «подрабатывающим ферментом».Цуёси Уэхара, бывший научный сотрудник HMS в лаборатории Бернхардта и соавтор статьи, был одним из этих ученых.
Он считал, что группа белков, отвечающих за форму клетки, удлинение, деление и образование спор, или белки SEDS, в научном сокращении, могут быть главными подозреваемыми в отсутствии фермента. Белки SEDS перемещаются по окружности бактериальной клетки таким образом, чтобы предположить, что они могут участвовать в синтезе стенки и, в случае инактивации, нарушать синтез клеточной стенки.Чтобы проверить гипотезу о том, что белки SEDS могут участвовать в синтезе клеточной стенки, Александр Меске, аспирант HMS в лаборатории Руднера и первый автор статьи, удалил все известные связывающие пенициллин белки, участвующие в полимеризации клеточной стенки. Тем не менее, белки SEDS продолжали двигаться во многом так же, как и всегда.
Это наблюдение показало, что белки SEDS выглядят как отсутствующие ферменты и больше похожи на главных игроков, чем на простых лунатиков.
Более поздние эксперименты, как генетические, так и биохимические, подтвердили, что белки SEDS действительно представляют собой совершенно новое семейство синтезаторов клеточной стенки.Ученые также показали, что два семейства синтезаторов клеточных стенок могут работать в тандеме: в то время как белки SEDS перемещаются по клеточной стенке, образуя кольцевидные структуры, связывающие пенициллин белки перемещаются диффузно, образуя более мелкие нити, которые вместе с кольцевидными нитями, построить клеточную стенку.По словам исследователей, более ранние исследования, показавшие, что бактерии умирают, когда пенициллин-связывающие белки блокируются, затемняют важность белков SEDS.
В данной статье ученые обнаружили, что белки SEDS более распространены в бактериях, чем белки, связывающие пенициллин, что вселяет надежды на то, что потенциальный антибиотик, нацеленный на белки SEDS, может быть эффективным против широкого спектра бактерий.«В течение долгого времени в этой области считалось, что один набор ферментов работает в одном наборе комплексов, создавая стену. Теперь у нас есть два набора ферментов, которые работают в разных системах», — сказал Бернхардт. «Каким-то образом они должны координировать свои действия, чтобы построить эту сетевую структуру, которая поддерживает целостность и расширяется по мере роста и деления клеток».
Как два семейства белков работают вместе — лишь один из многих вопросов, поднятых новой работой.«Несмотря на то, что история пенициллина уходит корнями в 1920-е годы, есть чему поучиться», — сказал Бернхардт.
«Вот что делает это таким захватывающим», — сказал Руднер. «В современную эпоху секвенирования геномов мы все еще открываем новые ферменты, которые работают на этом пути».