ЛАГ — сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся средним легочным артериальным давлением в состоянии покоя> 25 мм рт. Ст.
Или> 30 мм рт. Ст. Во время физических упражнений. Симптомами ЛАГ являются одышка, хроническая усталость, головокружение, периферические отеки, цианоз и боль в груди.
ЛАГ возникает в результате сужения сосудов легких и ремоделирования сосудов, сопровождающихся дисфункцией эндотелия, активацией фибробластов и пролиферацией эндотелиальных клеток. Без лечения может наступить сердечная недостаточность и смерть.
«Наши результаты открывают дверь в новое направление лечения ЛАГ.
Эти результаты имеют высокую клиническую значимость, поскольку CAR (пептид CARSKNKDC) позволяет снизить дозировку не только сосудорасширяющих средств, но и любого препарата ЛАГ, чтобы уменьшить его системные побочные эффекты без снижения легочной эффективности », — говорит Масахико Ока, доктор медицины, доктор философии отделения. фармакологии и внутренних болезней и Центр биологии легких Университета Южной Алабамы.
В предыдущей работе исследователи обнаружили, что в двух экспериментальных моделях ЛАГ у крыс самонаводящийся пептид CAR селективно накапливается в стенках гипертонических легочных артерий.
В текущем исследовании ЛАГ экспериментально индуцировалась у крыс подкожной инъекцией Sugen5416 с последующим воздействием гипоксии в течение трех недель, а затем возвращалась к нормальному уровню кислорода в течение двух недель. У этих крыс обнаруживается очень высокое систолическое давление в правом желудочке (RVSP) по сравнению с контрольной группой (102 мм рт.24 мм рт.
Ст.). Гистологически мелкие легочные артерии и артериолы демонстрируют тяжелые окклюзионные неоинтимальные поражения.
Внутривенный CAR был обнаружен в легочных артериях крыс с ЛАГ, но не в нормальных легочных артериях. CAR не обнаруживался в печени, селезенке или сердце, но был обнаружен в эндотелии и фиброзной ткани сильно реконструированных стенок легочной артерии.
Заметные уровни также были обнаружены в почечных канальцах, но это отражает то, где он выводится, говорят авторы.
Затем исследователи изучили влияние CAR на сосудорасширяющие препараты. Они обнаружили, что совместное введение CAR значительно усиливает понижающие давление эффекты ингибитора Rho-киназы фасудила на RVSP, но не на систолическое системное артериальное давление.
CAR также усиливал легочные сосудорасширяющие эффекты ингибитора фосфодиэстеразы 5 силденафила и ингибитора тирозинкиназы иматиниба.
Одним из ограничений самонаводящихся пептидов является поиск хорошего пути введения.
Внутривенное введение на регулярной основе нецелесообразно, а пероральная биодоступность пептидов низкая из-за пищеварительной деградации. Авторам удалось показать, что CAR эффективен при сублингвальном введении, и этот путь может даже превосходить введение путем инъекции.
"Необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить, действует ли CAR аналогично в человеческих ЛАГ, как в модели на крысах. Однако наши результаты открывают дверь в новое направление лечения ЛАГ и требуют дальнейших исследований ", — говорит д-р. Ока.
Концепции, лежащие в основе исследования, были впервые установлены в биологии опухолей с идентификацией специфических для заболевания, отличительных поверхностных маркеров кровеносных сосудов опухоли, которые не присутствуют в сосудах нормальных тканей. Самонаводящиеся пептиды — это вещества, которые попадают к рецепторам в этих аномальных кровеносных сосудах и разрабатываются для избирательной доставки лекарств к опухолям. Эти пептиды могут распространяться в опухолевую ткань и могут направлять доставку лекарств туда, где это необходимо. Некоторые самонаводящиеся пептиды химически соединяются с транспортируемым лекарственным средством, но это может ослабить его активность.
Другие самонаводящиеся пептиды могут транспортировать лекарство без химического взаимодействия с ним, процесс, известный как «эффект стороннего наблюдателя»; Преимущество в том, что действие препарата не снижается его носителем.