Аспирин — одно из старейших и наиболее часто используемых лекарств, но многие из его полезных эффектов для здоровья трудно объяснить ученым и врачам. Недавнее исследование, проведенное учеными из Института Бойса Томпсона (BTI) в сотрудничестве с коллегами из Университета Рутгерса, Университета Сан-Раффаэле и Исследовательского института, показывает, что основной продукт распада аспирина, салициловая кислота, блокирует HMGB1, что может объяснить многие из лекарств. лечебные свойства. Результаты опубликованы 23 сентября 2015 года в журнале Molecular Medicine.«Мы определили то, что, по нашему мнению, является ключевой мишенью активной формы аспирина в организме, салициловой кислоты, которая отвечает за некоторые из многих терапевтических эффектов, которые оказывает аспирин.
Этот белок, HMGB1, связан со многими распространенными разрушительными заболеваниями. у людей, включая ревматоидный артрит, болезни сердца, сепсис и рак, связанный с воспалением, такой как колоректальный рак и мезотелиома », — сказал старший автор исследования Дэниел Клессиг, профессор BTI и Корнельского университета.Обезболивающие эффекты аспирина долгое время объяснялись его способностью блокировать ферменты циклооксигеназы 1 и 2, которые производят простагландины — гормоноподобные соединения, вызывающие воспаление и боль — открытие, за которое его первооткрыватель Джон Вейн получил Нобелевскую премию. Однако организм быстро превращает аспирин в салициловую кислоту, которая является гораздо менее эффективным ингибитором циклооксигеназы 1 и 2, чем аспирин.
Тем не менее, он имеет такие же фармакологические эффекты, как и аспирин, предполагая, что салициловая кислота может взаимодействовать с дополнительными белками.«Некоторые ученые предположили, что салициловую кислоту следует называть« витамином S »из-за ее огромного благотворного воздействия на здоровье человека, и я согласен», — сказал ведущий автор Хён У Чой, научный сотрудник BTI.
В текущем исследовании исследователи обнаружили взаимодействие между салициловой кислотой и HMGB1 путем скрининга экстрактов, полученных из клеток культуры тканей человека, чтобы найти белки, которые могут связываться с салициловой кислотой. Они идентифицировали один из этих белков как HMGB1.
Эти проверки также выявили ключевого подозреваемого в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также около двух десятков дополнительных кандидатов, которые еще предстоит охарактеризовать.В организме HMGB1 обычно находится внутри ядра, но может попадать в кровоток, когда высвобождается из поврежденных тканей или секретируется определенными иммунными или раковыми клетками.
Белок в кровотоке вызывает воспаление, рекрутируя иммунные клетки, участвующие в предотвращении инфекций и восстановлении поврежденных тканей. HMGB1 также активирует эти рекрутированные иммунные клетки для экспрессии генов, которые кодируют сигнальные белки провоспалительных клеток, называемые цитокинами.
Для дальнейшего изучения взаимодействия между салициловой кислотой и ролью HMGB1 в организме Клессиг работал с Марко Бьянки из Университета Сан-Раффаэле и научно-исследовательского института, который первоначально обнаружил, что HMGB1 является триггером воспаления. Используя анализы, которые измеряли влияние салициловой кислоты на набор и активацию иммунных клеток, они показали, что салициловая кислота может блокировать обе эти функции в концентрациях, аналогичных тем, которые обнаруживаются у людей, принимающих низкие дозы аспирина.«Мы обнаружили, что HMGB1 участвует в бесчисленных ситуациях, когда организм сталкивается с повреждениями собственных клеток, которые возникают при многих болезненных состояниях. Оглядываясь назад, почти очевидно, что очень общее противовоспалительное соединение блокирует очень общий триггер воспаления, "сказал Бьянки.
Клессиг также объединился с биофизиком Гаэтано Монтелионе из Рутгерса, Государственный университет Нью-Джерси, чтобы не только подтвердить, что салициловая кислота может связываться с HMGB1, но и идентифицировать сайты связывания салициловой кислоты.Группа Klessig идентифицировала два производных салициловой кислоты, которые намного эффективнее салициловой кислоты в блокировании провоспалительной активности HMBG1. Они синтезировали одно соединение в лаборатории, а второе было выделено из растения солодки, используемого в качестве китайского лекарственного растения.
«Мы определили как синтетические, так и природные производные салициловой кислоты, которые в 50-1000 раз более эффективны, чем салициловая кислота или аспирин в подавлении провоспалительной активности внеклеточного HMGB1», — сказал Клессиг, «тем самым подтверждая концепцию более эффективной препараты на основе салициловой кислоты достижимы ».«Наш анализ этих производных показал, что соответствующие модификации салициловой кислоты могут усилить ее взаимодействие с HMGB1, обеспечивая основу для рационального дизайна новых аспирин-подобных молекул», — сказал Монтелионе.