В эмбрионе ветви нейрона или аксоны имеют на концах особые структуры, которые воспринимают химические сигналы, указывающие им, где им расти. Новые открытия, сделанные исследователями из Мемориального онкологического центра имени Слоуна Кеттеринга и Университета Рокфеллера, раскрывают структурные детали того, как один такой сигнал, Нетрин-1, взаимодействует с двумя сенсорными молекулами на аксонах, DCC и ранее менее хорошо охарактеризованным игроком, известным как неогенин, как часть этого процесса.
«Наша работа обеспечивает первое изображение с высоким разрешением молекулярных комплексов, которые формируются на поверхности развивающегося аксона и заставляют его двигаться в том или ином направлении», — говорит Димитар Николов, структурный биолог из Memorial Sloan Kettering. "Это подробное понимание этих сборок помогает нам лучше понять нейронную проводку и может однажды оказаться полезным при разработке лекарств для лечения травм спинного или головного мозга."
В развивающейся нервной системе сигнальная молекула Нетрин-1, идентифицированная профессором Рокфеллерского университета Марком Тесье-Лавинем и его коллегами, может направлять нейроны, привлекая или отталкивая их. В случае аксонов, которые пересекаются с одной стороны на другую и продолжаются так называемыми комиссуральными нейронами, Нетрин-1 привлекает их к середине.
С помощью метода, который использует рентгеновские лучи для визуализации структуры кристаллизованных белков, ученый-исследователь Кай Сюй и его коллеги из лаборатории Николова обнаружили, что Netrin-1 имеет два отдельных сайта связывания на противоположных концах, что позволяет ему одновременно связываться с разными рецепторами. Это может объяснить, как нетрин-1, который является важной молекулой, направляющей аксоны, может по-разному влиять на нейроны, которые экспрессируют различные комбинации рецепторов, говорит Николов.
Некоторое время ученые знали, что комиссуральные нейроны использовали рецепторную молекулу DCC для обнаружения нетрина-1.
Неогенин имеет структуру, аналогичную DCC, и это исследование, описанное сегодня в Science, подтверждает, что неогенин также действует как чувствительная молекула для комиссуральных нейронов у млекопитающих.
В экспериментах, которые дополняли структурную работу, проведенную Николасом Ренье и Чжухао Ву в лаборатории Тесье-Лавин, исследователи подтвердили, что, как и DCC, неогенин воспринимает Нетрин-1 для растущих комиссуральных нейронов у мышей.
Эти нейроны являются частью системы, с помощью которой одна сторона мозга контролирует движение на противоположной стороне тела.
В результате мутация в гене, отвечающем за DCC, нарушает эту координацию, вызывая врожденное расстройство зеркальных движений. Люди с этим заболеванием не могут изолированно двигать одной стороной тела; например, волна правой руки отражается аналогичным жестом левой руки.
Работа также имеет значение для понимания того, почему DCC, неогенин и другие рецепторы клеточной поверхности имеют несколько разные формы, называемые изоформами сплайсинга. Структурные исследования показали, что эти изоформы по-разному связываются с Нетрин-1.
Однако пока не ясно, что это значит для нейронной проводки, говорит Николов.
«Благодаря этим структурным знаниям и идентификации дополнительного рецептора, участвующего в ведении аксонов в спинном мозге, мы получаем более глубокое понимание механизмов, посредством которых нейроны устанавливают связи, которые производят функционирующую нервную систему, а также возникающую дисфункцию. от неправильной разводки соединений ", — говорит Тесье-Лавин.