Это первый раз, когда метод позволяет ученым отслеживать агрегацию, одновременно обнаруживая структурный паттерн, ответственный за токсичность агрегации бета-амилоида.
Исследователи заявляют, что эти исследования являются шагом к поиску терапевтической мишени для заболевания, которое на сегодняшний день не лечится.
Пептид — небольшой белок — бета-амилоид сильно связан с болезнью Альцгеймера; однако исследователи все еще ищут недвусмысленные доказательства того, что этот пептид является причиной возникновения и развития заболевания.
Основное препятствие, мешающее такому подтверждению, заключается в том, что бета-амилоид не вреден, когда находится изолированно, а только когда он агрегируется, то есть когда он самособирается с образованием так называемых амилоидных фибрилл
«Мы имеем дело не с одной мишенью, только с бета-амилоидом, а с несколькими, потому что каждый агрегат пептида, который может увеличиваться от двух единиц до 3000, является потенциальной мишенью. Определение совокупности, ответственной за гибель нейронов, является чрезвычайно сложным и является одним из ключевых вопросов для подтверждения или опровержения гипотезы относительно бета-амилоида », — объясняет Наталья Карулла, ученый из Института исследований биомедицины (IRB Barcelona) и главный исследователь исследование опубликовано сегодня в научном журнале ACS Chemical Biology. В своей последней работе Карулла и соавторы описывают методику, которая позволила им впервые различать различные типы бета-амилоидных агрегатов, образующихся во время агрегации, и параллельно устанавливать, какой из них наиболее токсичен. Исследование предоставляет дополнительные доказательства в поддержку гипотезы о том, что смерть нейронов вызывается промежуточными агрегатами бета-амилоида, и показывает, что развитие структуры в этих агрегатах определяет их способность вызывать гибель нейронов.
Вредные формы бета-амилоида
Исследование показывает, что наиболее токсичными агрегатами являются агрегаты, образованные от 20 до 100 единиц бета-амилоида, известные как промежуточные агрегаты или агрегаты-предшественники бета-амилоидных фибрилл.
Напротив, более мелкие агрегаты бета-амилоида и амилоидных фибрилл, которые могут содержать до 3000 единиц пептида, не вызывают гибели нейронов.
Ученые обработали культуры нейронов мыши образцами, полученными в разное время процесса агрегации.
Точка, в которой они наблюдали самую высокую гибель нейронов, достигающую примерно 60%, произошла, когда клетки подвергались воздействию промежуточных агрегатов бета-амилоида, которые развили определенную степень структуры. Эксперименты с нейронами мышей проводились в сотрудничестве с командой Эдуардо Сориано из Университета Барселоны, они подготовили культуры нейронов из гиппокампа, области мозга, в которой потеря нейронов впервые наблюдается при болезни Альцгеймера.
"Метод, который мы создали, позволяет нам определять, как структура внутри этих агрегатов увеличивается, то есть как агрегаты принимают форму и как они организуются. Мы заметили, что максимальная токсичность возникает, когда они приобретают определенную степень структуры, определенную жесткую часть в совокупности », — объясняет Карулла.
Ученые считают, что это как раз один из самых многообещающих результатов исследования, представленного сегодня. «Мы можем видеть структуру, организацию и общий образец, и поэтому есть надежда, что если нам удастся охарактеризовать этот образец, мы сможем найти и разработать терапевтические молекулы, которые предотвращают их образование или вызывают их нарушение», — говорит первый автор статьи. Бернат Серра-Видаль, кандидатская диссертация которого была основана на этой работе.
Также болезнь Паркинсона и диабет 2 типа
Кроме того, исследователи объясняют, что инструменты, разработанные для изучения агрегации бета-амилоида, могут быть использованы для изучения агрегации других белков, которые связаны с такими состояниями, как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и диабет 2 типа.