Митохондрии — это особые органеллы, обнаруженные в клетках, которые производят большую часть химической энергии, обеспечивающей работу клеток. Дисфункция митохондрий связана с широким спектром заболеваний, включая аутизм, болезнь Альцгеймера, шизофрению, деменцию, болезнь Паркинсона, эпилепсию, инсульт, рак, синдром хронической усталости и сердечно-сосудистые заболевания.Существует ряд различных факторов, которые могут вызывать неправильное поведение митохондрий. Однако известно, что мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) играют огромную роль.
Теперь группа исследователей из Университета Вандербильта обнаружила, что мутантная мтДНК может вызывать болезни, ведя себя «эгоистично» — таким образом, который приносит им пользу и в то же время причиняет вред своему хозяину.Исследователи Вандербильта определили конкретные молекулярные механизмы, которые эгоистичная мутантная мтДНК использует для обхода молекулярных механизмов контроля, которые клетки разработали для регулирования митохондриальной активности. Детальное понимание этих молекулярных путей может помочь исследователям разработать эффективные методы лечения митохондриальных заболеваний.
Распространенность митохондриальных нарушений«Примерно один новорожденный из каждых 200 наследует потенциально патологическое митохондриальное заболевание, которое проявляется примерно у одного взрослого из 5000», — сказал доцент биологических наук Маулик Патель, руководивший исследователями Вандербильта.
Их работа описана в статье «Гомеостатические реакции регулируют эгоистичную динамику митохондриального генома C. elegans», опубликованную в номере журнала Cell Metabolism от 12 июля.Членами группы, участвовавшими в исследовании, были докторанты Вандербильта Брайан Гитчлаг и Кейт Кирби, а также доцент кафедры молекулярной физиологии и биофизики Дэвид Сэмюэлс, старшие специалисты-исследователи Рама Гангула и Саймон Маллал и майор Э. Шульман, профессор инфекционных болезней и воспалений Медицинской школы Вандербильта.
«Как только мы узнаем механизмы, которые используют мутантные митохондрии для уклонения от клеточной регуляции, мы сможем разработать лекарства, нацеленные на эти пути и предотвращающие распространение мутаций», — сказал Патель.Митохондрии — это уникальная особенность эукариотических клеток, типов клеток растений и животных.
Общепринятая теория состоит в том, что митохондрии изначально были независимыми бактериями, которые развили способность использовать высокотоксичные молекулы кислорода в качестве мощного источника энергии: способность, которой не хватало прокариотическим клеткам. Итак, некоторые прокариоты нашли способы превратить митохондрии в «эндосимбионт», организм, который живет в теле другого организма.
Согласно одной популярной теории, этот симбиоз оказался настолько успешным, что снабдил эукариот дополнительной энергией, необходимой им для формирования многоклеточных организмов.Электростанция клетки
Хотя автономные митохондрии обычно известны своей ролью «электростанции клетки», они также участвуют в ряде других клеточных операций, включая регуляцию клеточного цикла и рост клеток.Одна из вещей, которая делает митохондрии уникальными, — это то, что им удалось сохранить свою ДНК в процессе эндосимбиоза. Митохондриальный геном чрезвычайно мал по сравнению с массивным геномом человека и состоит из замкнутого кольца из 37 генов, унаследованных исключительно от матери.
Число копий мтДНК в клетках человека сильно различается в зависимости от типа клетки. Например, клетки крови человека вообще не несут их, в то время как клетки печени человека могут содержать более тысячи копий каждая.В нормальной клетке все копии мтДНК одинаковы.
Однако клетки содержат молекулярные механизмы, которые разбирают и разрушают ненужные или неправильно функционирующие компоненты клетки, включая митохондрии. В результате эти органеллы могут воспроизводиться и разрушаться с очень высокой скоростью.
В результате может возникнуть мутантная мтДНК. Если они достигают очень высокого уровня, они становятся патогенными.Необычные свойства митохондриальных нарушенийМитохондриальные нарушения обладают некоторыми необычными свойствами. «В отличие от бактериальных инфекций, которые обычно проявляются полностью или полностью, митохондриальные инфекции могут варьироваться от нуля до 100 процентов», — сказал Патель. «Это делает митохондриальные нарушения мультисимптоматическими, с множеством индивидуальных различий.
Один человек с мутантной нагрузкой 50 процентов может не иметь симптомов, а другой человек с 80 процентами может иметь тяжелые симптомы». Кроме того, митохондриальные заболевания передаются от матери к ребенку и, за исключением нарушений развития, имеют тенденцию развиваться в позднем возрасте.Патель и его коллеги изучили природу митохондриальных нарушений у прозрачного круглого червя Caenorhabditis elegans (сокращенно C. elegans), широко используемой животной модели для изучения основных процессов в развитии и поведении многоклеточных организмов, включая человека.
Как мутантная мтДНК уклоняется от регулирующего механизма контроля клеткиИсследователи обнаружили, что клетки активируют два специфических ответа, чтобы справиться с митохондриальной дисфункцией, которая возникает из-за присутствия мутантной мтДНК. Парадоксально, однако, что именно эти ответы непреднамеренно позволяют мутантной мтДНК продолжать размножаться и пролиферировать. «С этой точки зрения мутантная мтДНК может рассматриваться как эгоистичные сущности, которые используют механизмы регулятивного контроля клетки в своих собственных эволюционных интересах», — сказал Патель.
Число копий митохондриального геномаКлетки обладают способностью подсчитывать количество нормальных митохондриальных геномов, которые у них есть. Это позволяет им создавать больше митохондриальных геномов, когда им нужно больше энергии. Исследователи нашли доказательства, подтверждающие предсказание соавтора Сэмюэлса о том, что некоторые мутантные митохондриальные геномы невидимы для счетного механизма клеток.
В результате клетки производят больше копий мутантных геномов в тщетном стремлении достичь оптимального уровня энергии. Конечным результатом является опасное перепроизводство мутантных копий.Ответ митохондриального развернутого белка
Клетки постоянно следят за состоянием здоровья своих митохондрий. Когда они обнаруживают митохондриальную дисфункцию, клетки пытаются устранить проблему с помощью процедуры, называемой ответом митохондриального развернутого белка. Помимо устранения дисфункции внутри митохондрий, процедура защищает их от разрушения механизмами разборки клеток.
Исследователи обнаружили доказательства того, что некоторые мутантные митохондрии могут активировать этот ответ, который заставляет клетку терпеть их присутствие и позволяет мутантной мтДНК размножаться.«Это оба случая, когда мутантные митохондриальные геномы используют клеточную защиту в своих« эгоистичных »интересах», — сказал Патель.