Теперь исследователи из Еврейского университета в Иерусалиме, используя пекарские дрожжи в качестве модели, расшифровали способ, которым ингибиторы влияют на неврологический процесс передачи, и даже смогли им управлять.Их работа, опубликованная в недавней статье в Journal of Biological Chemistry, вселяет надежду на то, что эти открытия могут в конечном итоге привести ученых-клиницистов к разработке новых и более эффективных лекарств от расстройств мозга, связанных с дисбалансом нейромедиаторов.
Все основные задачи нашего существования выполняются мозгом — будь то дыхание, сердцебиение, формирование памяти или физические движения — которые зависят от строго регулируемого и эффективного высвобождения нейротрансмиттеров — химических веществ, которые действуют как посредники, позволяющие чрезвычайно быстро связи между нейронами головного мозга.Когда даже одна часть повседневного «разговора» между соседними нейронами прерывается, результаты могут быть разрушительными. Многие расстройства мозга и заболевания нервной системы, включая болезнь Хантингтона, различные двигательные дисфункции и даже болезнь Паркинсона, связаны с проблемами с транспортом нейромедиаторов.Нейротрансмиттеры хранятся в нейроне в небольших пузырьковидных отсеках, называемых пузырьками, содержащих транспортные белки, которые отвечают за хранение нейротрансмиттеров в пузырьках.
Хранение определенных нейротрансмиттеров контролируется так называемым везикулярным транспортером моноаминов (VMAT), который, как известно, транспортирует множество жизненно важных нейротрансмиттеров, таких как адреналин, дофамин и серотонин.
Кроме того, он также может транспортировать вредный MPP +, нейротоксин, участвующий в моделях болезни Паркинсона.Ряд исследований продемонстрировал важность VMAT в качестве мишени для лекарственной терапии при различных патологических состояниях, таких как высокое кровяное давление, гиперкинетические двигательные расстройства и синдром Туретта.Многие препараты, нацеленные на VMAT, действуют как ингибиторы, включая классический ингибитор VMAT2, тетрабеназин. Тетрабеназин давно используется для лечения двигательных дисфункций, связанных с болезнью Хантингтона и другими двигательными расстройствами.
Однако механизм, с помощью которого препарат влияет на накопление нейромедиаторов, до конца не изучен.Таким образом, исследование Еврейского университета было направлено на достижение понимания основного биохимического механизма, лежащего в основе реакции VMAT, с целью лучшего контроля над ней с помощью новых разработок лекарств.
Исследование проводилось в лаборатории профессора Шимона Шульдинера с кафедры биологической химии Еврейского университета; Доктор Елена Уголева, докторант лаборатории; и студенты-исследователи Тали Сегал, Дана Яффе и Яэль Грос.Чтобы идентифицировать белковые последовательности, ответственные за связывание тетрабеназина, ученые Еврейского университета использовали возможности генетики дрожжей вместе с методом направленной эволюции.Экспрессия человеческого белка VMAT в клетках пекарских дрожжей наделяет их способностью расти в присутствии токсичных субстратов, таких как нейротоксин MPP +. Направленная эволюция имитирует естественную эволюцию в лаборатории и является методом, используемым в белковой инженерии.Используя раунды случайных мутаций, нацеленных на ген, кодирующий интересующий белок, белки можно настроить для приобретения новых свойств или адаптации к новым функциям или окружающей среде.
Исследование привело к идентификации важных гибких доменов (или регионов) в структуре VMAT, ответственных за производство необязательных перестроек в связывании тетрабеназина, а также позволяющих регулировать скорость транспортера нейромедиатора.По словам исследователей Еврейского университета, использование этих новых контролируемых приспособлений может послужить руководством для ученых-клиницистов в разработке более эффективных лекарств от расстройств мозга, связанных с дисбалансом нейромедиаторов.