Результаты шести испытаний — пяти на людях (с более чем 200 пациентами) и одного на собаках — все будут опубликованы в майском онлайн-выпуске Autophagy и будут представлены на симпозиуме Keystone по аутофагии в Остине, штат Техас, в понедельник. 26 мая, автор Рави К. Амаравади, доктор медицины, доцент медицины в отделе гематологии / онкологии Медицинской школы Перельмана и соруководитель программы лечения рака онкологического центра Абрамсона Пенсильванского университета, который был главным исследователем. в четырех из шести исследований, в которых участвовала многопрофильная группа исследователей из Penn Medicine и других учреждений, занимающихся лечением широкого спектра видов рака.«В настоящее время во всем мире проводится более 40 клинических испытаний с участием HCQ в качестве потенциального ингибитора аутофагии, и результаты наших испытаний были опубликованы одними из первых», — сказал Амаравади. «Эти исследования предоставляют многообещающие доказательства того, что блокада аутофагии может быть достигнута, и что комбинирование ингибиторов аутофагии с другими методами лечения рака у очень больных пациентов может быть безопасно в большинстве случаев.
Мы хотели представить данные для всех этих испытаний одновременно, потому что когда они представлены бок о бок, возникает более полное и синергетическое понимание потенциала блокировки этого пути ". Фаза I и фаза I / II испытаний были направлены на измерение безопасности добавления HCQ к химиотерапии, лучевой терапии или таргетной терапии, его эффективности в подавлении аутофагии и потенциальной клинической пользы комбинированной терапии HCQ.При меланоме исследователи наблюдали длительную стабильную болезнь у 20 процентов пациентов, принимавших темозоломид. В другом исследовании исследователи наблюдали стабильное заболевание у 75 процентов пациентов с метастатической меланомой, принимавших темсиролимус.
В клиническом испытании на собаках у всех 30 собак с неходжкинской лимфомой, получавших HCQ и стандартную химиотерапию доксорубицином, наблюдалась клиническая польза, а у девяти была полная ремиссия.Аутофагия — относительно новая цель при раке, инфекционных заболеваниях и нейродегенеративных расстройствах, и, хотя достижения в фундаментальном понимании аутофагии растут с головокружительной скоростью, воплощение этих достижений в клинические испытания и клиническая польза отстают.
Совсем недавно HCQ показал себя многообещающим при лечении пациентов с раком поджелудочной железы в ходе продолжающихся клинических испытаний; однако его переносимость и эффективность для остановки аутофагии у людей с другими видами рака ранее не были продемонстрированы. Ниже приводится краткое изложение каждого из шести клинических испытаний, которые можно найти здесь.
Испытание №1: исследование I / II фазы HCQ в сочетании с лучевой терапией и сопутствующим и адъювантным темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой.Эти данные национального исследования с участием 92 пациентов с глиобластомой показали, что подавление аутофагии достижимо с помощью HCQ; однако токсичность предотвратила повышение дозы до более высоких доз.
Следовательно, окончательный тест на роль ингибирования аутофагии в адъювантном режиме для пациентов с глиомой требует разработки соединений с меньшей токсичностью для оптимального ингибирования. Не наблюдалось значительного улучшения общей выживаемости.Испытание № 2: Фаза I испытания HCQ с интенсивной дозой темозоломида у пациентов с запущенными солидными опухолями и меланомой.
Исследование с 40 пациентами (73 процента с метастатической меланомой) показало, что высокие дозы HCQ и пероральный химиотерапевтический препарат темозоломид безопасны и переносимы и связаны с ингибированием аутофагии. Длительное стабильное заболевание и реакции, наблюдаемые примерно у 20 процентов пациентов, предполагают противоопухолевую активность.Испытание № 3: Комбинированное ингибирование аутофагии и протеасом: исследование фазы 1 HCQ и бортезомиба у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной миеломой
В испытании фазы I с 25 пациентами, принимавшими бортезомиб и HCQ при рецидивной или рефрактерной миеломе, было достигнуто ингибирование аутофагии, и они были перенесены. Из 22 пациентов, оцениваемых на предмет ответа, 3 (14 процентов) имели очень хорошие частичные ответы, 3 (14 процентов) имели незначительные ответы и 10 (45 процентов) имели период стабильного заболевания.
Испытание №4: Комбинированный MTOR и ингибирование аутофагии: Фаза I испытания HCQ и темсиролимуса у пациентов с запущенными солидными опухолями и меланомойЭто исследование с участием 27 пациентов показывает, что темсиролимус, ингибитор mTOR, и HCQ безопасны и переносимы, блокируют аутофагию и обладают значительной противоопухолевой активностью; исследователи наблюдали стабильное заболевание у 75 процентов пациентов с метастатической меланомой.Испытание № 5: Комбинированное ингибирование аутофагии и HDAC: анализ безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики фазы I HCQ в сочетании с ингибитором HDAC вориностатом у пациентов с развитой солидной опухолью.
Клинические испытания фазы I, проведенные исследователями из Техасского университета в Сан-Антонио, показали, что комбинация HCQ и химиотерапевтического препарата вориностата у 27 пациентов с запущенными солидными опухолями, включая почечно-клеточный рак и рак толстой кишки, была клинически безопасной и подавляла аутофагию. Более того, у одного пациента, у которого не было нескольких предыдущих курсов лечения почечно-клеточной карциномы, был подтвержденный устойчивый частичный ответ, а у двух пациентов с колоректальным раком было длительное стабильное заболевание.
Испытание № 6: Фаза I клинических испытаний и фармакодинамическая оценка комбинированного лечения HCQ и доксорубицина у домашних собак, леченных от спонтанно возникающей лимфомыИспытание фазы I, проведенное исследователями ветеринарной школы Университета штата Колорадо на 30 собаках с неходжкинской лимфомой с HCQ и стандартным химиотерапевтическим доксорубицином (DOX), показало 100-процентную клиническую эффективность. У девяти собак была полная ремиссия.
Эти результаты обнадеживают, учитывая, что сообщаемые показатели ответа на лечение только DOX при лимфоме у собак, не получавшей лечения, колеблются в пределах 60-85 процентов. Образцы тканей, предоставленные собаками, предоставили ценную информацию о фармакологии HCQ и продемонстрировали, что клинические испытания на собаках могут не только принести пользу домашним животным, но и могут способствовать развитию научных знаний.«Обнадеживающие результаты этих ранних испытаний по безопасности создают основу для дополнительных испытаний HCQ при различных формах рака, а также испытаний новых ингибиторов аутофагии, которые разрабатываются фармацевтическими компаниями», — сказал Амаравади. «Однако необходимо проделать дополнительную работу, прежде чем мы сможем объявить HCQ жизнеспособным и экономически эффективным лекарством, которое поможет повысить эффективность некоторых противораковых средств для лечения многих видов рака.«Если мы сможем найти тип онкологических больных, для которых этот подход работает лучше всего, он может иметь огромное влияние на глобальную онкологическую помощь.
Между тем, больных раком следует лечить только новыми комбинациями HCQ в рамках клинических испытаний. "С оглавлением журнала можно ознакомиться по адресу: https://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/toc/volume/10/issue/8/.