Кристи Нойфельд, доктор философии, соруководитель отдела биологии рака, до сих пор провела большую часть своей карьеры, следуя следам APC, попутно обнаружив еще несколько отпечатков. Она и ее лабораторная группа обнаружили, что определенные функции APC, по-видимому, зависят от местоположения — белок обычно перемещается между центром управления клетки, иначе называемым ядром; и окружающая его гелеобразная цитоплазма. Достигнет ли APC ядра, может повлиять на способность кишечных стволовых клеток дифференцироваться в другие типы клеток со специализированными функциями, предполагает Нойфельд.«Это не очень ценится, но у взрослых все еще происходит значительный рост клеток, и толстая кишка является хорошим примером», — говорит она. «В среднем мы удаляем и заменяем около 70 фунтов кишечной ткани ежегодно, поэтому вы можете себе представить, что этот процесс требует тщательного контроля, чтобы предотвратить образование опухолей».
Регулярное обновление оболочки толстой кишки происходит за счет стволовых клеток, которые способны постоянно делиться. Эти клетки производят потомков, которые берут на себя определенные роли: например, секретируя муцин, бокаловидные клетки создают слой слизи, который служит единственным физическим барьером толстой кишки против множества ее микробов-хозяев. Но если APC не может найти свой путь к ядру, Нойфельд и ее команда отметили гораздо меньшее количество бокаловидных клеток как один из результатов.
«Мы ввели у мышей специфическую мутацию APC, которая убрала ядерный почтовый индекс, так сказать, оставив APC застрявшей в цитоплазме», — объясняет Нойфельд. Исследователи изучили эту модель на мышах в условиях, которые вызывают язвенный колит, форму воспалительного заболевания кишечника, которая может быть прелюдией к раку толстой кишки.
Наблюдая за значительно большим количеством опухолей толстой кишки у этих мышей по сравнению с мышами с нормальным APC при том же заболевании, они предположили, что функциональные ядерные APC могут каким-то образом защищать от воспаления и его последующих эффектов, включая развитие опухоли. Теперь Нойфельд думает, что она и ее команда могут понять, как это происходит.«Мы наблюдали поразительное сокращение числа бокаловидных камер», — говорит она. «Затем мы исследовали один из белков, обнаруженных в муцине, под названием Muc2, и обнаружили, что уровни его РНК были значительно снижены. Если будет меньше бокаловидных клеток из-за того, что APC не может достичь ядра, также будет меньше муцина, которые могут повысить чувствительность толстой кишки к бактериям и другим микроорганизмам в кишечнике, способным вызывать воспаление ».
Забегая вперед, добавляет Нойфельд, хотя до сих пор нет быстрых решений для мутантных генов, возможно, можно было бы разработать инструменты для синтетической замены этого менее чем идеально толстого слоя слизи у пораженных людей.Одна из известных функций APC заключается в том, что он останавливает пролиферацию клеток: подавляя каноническое плечо сигнального пути Wnt, который в противном случае инструктирует клетки идти вперед и размножаться. Neufeld и ее группа уже показали, используя ту же модель мышей, что APC, размещенные в ядре, необходимы для подавления Wnt и его партнеров по передаче сигналов, особенно? -Catenin, ключевой мишени нормальных APC.
Теперь, когда роль ядерных APC в контроле дифференцировки бокаловидных клеток весьма вероятна, а исследователи исследуют возможные механизмы, они хотят знать, могут ли и как могут быть задействованы члены пути Wnt.«Мы рассматриваем две теории», — говорит Нойфельд. «Во-первых, APC физически связывается с β-катенином в ядре, не позволяя последнему быть помощником в транскрипции других важных генов пути Wnt. Или APC может ввести в ядро коллабораторов — в основном, другие белки, которые помогают репрессировать транскрипция.
В любом случае, если ядро выходит за пределы APC, кишечные стволовые клетки будут продолжать делиться, когда они должны дифференцироваться в определенные типы, такие как бокаловидные клетки ».APC, состоящий из 2843 аминокислот, является немалым представителем белков в целом. «APC больше похожа на комплекс движущихся частей, каждая из которых выполняет что-то свое, и большинство из них еще плохо изучено», — говорит Нойфельд. «Я думаю, что если бы единственной целью этого белка было нацелить? -Катенин для разрушения, он не должен был бы быть таким большим. Таким образом, даже если мы обнаружим, что передача сигналов Wnt, опосредованная через APC, не участвует в нашем последнем наблюдении. , все еще вероятно, что дифференцировка бокаловидных клеток контролируется одним или несколькими из многих компонентов APC ».
Помимо множества механистических деталей, более широкая картина, которую Нойфельд и ее группа будут продолжать изучать, заключается в том, что некоторые виды рака толстой кишки могут возникать в результате воспалительной реакции на проникновение бактерий в более тонкий, чем обычно, слой слизи в кишечнике, в результате дефектного APC. Возможности того, что APC делает, а что не делает, и как компенсировать любые кишечные сбои, связанные с недостатками этого белка, представляют собой сложную загадку, но также представляют собой значительный урожай для ученых.