Какова функция этих генов? Как ни странно, факторы, которые увеличиваются при меланоме, имеют общий механизм: образование пузырьков, называемых эндосомами.Эндосомы — это механизм, который опухолевые клетки посредством процесса, называемого эндоцитозом, могут использовать для включения компонентов в окружающую их среду и получения энергии путем их разложения посредством самопереваривания или аутофагии.
Аутофагия также используется для самоочистки, чтобы удалить другие белки, а также поврежденные или ненужные клеточные компоненты.Среди всех генов, контролирующих эндоцитоз, авторы исследования сосредоточили свое внимание на одном, названном RAB7; этот ген высоко экспрессируется в клетках меланомы. После более чем шести лет исследований исследовательская группа во главе с Марией Соенгас, главой CNIO Melanoma Group, показала, что RAB7 действует как руководитель оркестра, определяя судьбу клеток меланомы: при высоких концентрациях RAB7 клеточное самопереваривание очень активно, и это позволяет опухолевым клеткам получать энергию, предотвращать накопление токсичных компонентов и, таким образом, делиться и размножаться; когда RAB7 снижается, клетки используют эндосомы для повторного использования метастатических белков, способствуя их распространению по всему телу.
Определение «ключа к судьбе опухолевой клетки», как говорит Соенгас, — лишь один из многих новых аспектов меланомы, раскрытых в этом исследовании. «Найти механизмы, определяющие, почему меланома настолько агрессивна, очень сложно, потому что для этой опухоли было описано более 80 000 мутаций», — говорит Дирена-Алонсо Курбело, первый автор статьи.ВОЗМОЖНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Это исследование актуально и для клинической работы. Одним из приложений является прогноз меланомы: на биопсиях опухоли авторы показывают, что количество RAB7 в кожной опухоли определяет риск развития метастазов. «Это исследование открывает возможности для потенциального использования белков, которые контролируют пузырьки и регулируют аутофагию, в качестве новых маркеров выживаемости пациентов», — говорит Соенгас.
Кроме того, эти результаты помогают понять механизм действия соединения, которое, как обнаружила группа ученых в 2009 году, является летальным для клеток меланомы, а также для других опухолевых клеток. Это соединение наночастиц на основе РНК убивает клетки, воздействуя на образование везикул.
«Мы знали, как наши наночастицы действуют внутри опухолевых клеток, но не знали, как они избирательно внедряются внутрь клеток», — говорит Соенгас. Размер этих молекул требует, чтобы клетки формировали эндосомы, чтобы улавливать соединение.
Это исследование демонстрирует, что это образование эндосом (через RAB7) очень активно в опухолевых клетках, но не в нормальных клетках. Таким образом, нормальные клетки не содержат наночастиц РНК, что снижает риск токсических эффектов.Работа, опубликованная в Cancer Cell, дополняет предыдущие исследовательские усилия CNIO Melanoma Group, которые могут привести к разработке новых лекарств, которые избирательно воздействуют на механизм самопереваривания клеток в качестве потенциальной терапевтической стратегии.МНОГОДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД
Это было междисциплинарное исследование, в котором было использовано множество новых вычислительных методов для обработки больших объемов геномных данных. Подразделение биоинформатики CNIO сыграло ключевую роль в сравнении 900 клеточных линий, полученных от 35 типов опухолей, с целью выявления уникальных аспектов меланомы.
С другой стороны, модуль молекулярной визуализации CNIO позволил анализировать механизмы образования пузырьков с высоким разрешением и в режиме реального времени.