Команда исследователей под руководством Карен Эгема и Эндрю Шиау из Людвига Сан-Диего сообщает, что, хотя раковые клетки не зависимы от нескольких центросом, здоровые клетки абсолютно требуют, чтобы они продолжили деление клеток. В отсутствие центросом здоровые клетки переходят в латентное состояние, а злокачественные клетки продолжают делиться. «Наши результаты положили начало давней дискуссии в клеточной биологии», — говорит Оегема, член Института исследования рака Людвига в Сан-Диего. «Центросомы настолько улучшают состояние здоровых делящихся клеток, что у них есть защитный механизм, который останавливает их деление, если они теряют эти органеллы».
Обычно одиночная центросома покоящейся клетки служит организующим центром для скелета, основанного на белковых нитях. Однако, когда клетка делится, центросома берет на себя другую функцию. Он дублирует и играет роль в обеспечении равного распределения хромосом в двух дочерних клетках. Многие раковые клетки содержат несколько центросом, и эта аберрация способствует неправильному распределению и аномальному количеству хромосом в дочерних клетках.
Тем не менее, не было ясно, что центросомы абсолютно необходимы для деления клеток. Биологам давно известно, что существуют другие механизмы разделения хромосом. «Многие клеточные биологи считают, что« центросома похожа на аппендикс клетки », — говорит Шиау, директор Программы открытия малых молекул Института Людвига в Сан-Диего. Его команда, которая является частью более широкой программы развития технологий в Ludwig, специализируется на разработке соединений, которые могут использоваться для продвижения исследований рака и иметь потенциал в качестве терапии.
Более ранние исследования пытались решить эту проблему путем вырезания центросом из клеток или их уничтожения с помощью лазера. Но как нормальные, так и раковые клетки, обработанные таким образом, просто воссоздали утраченные центросомы, а затем продолжили делиться.Чтобы обойти это ограничение, исследователи разработали и синтезировали молекулу, которая специфически и обратимо ингибирует фермент под названием Plk4, который контролирует сборку центриолей — бочкообразных белковых структур, из которых состоят центросомы.
Затем они показали, что воздействие этого ингибитора, центринона, устраняет центросомы как из здоровых, так и из раковых клеток. Когда соединение было удалено, раковые клетки вернулись к тому количеству центросом, которое они имели до воздействия молекулы. Однако те, у кого отсутствовали центросомы, не перестали делиться — хотя меньшее количество выжило в испытаниях.«Это резко контрастировало с тем, что делали бы нормальные клетки, когда мы постоянно удаляли центросомы», — говорит Оегема. «Нормальные клетки останавливали свой рост, когда их центросомы отсутствовали.
Это говорит о том, что они абсолютно нуждаются в центросомах для деления, чего не было в этой области».Исследователи показывают, что пауза в делении здоровых клеток регулируется белком p53, который мутирует примерно в половине случаев рака.
Уровни p53 были повышены в клетках, обработанных центриноном. Когда белок был временно инактивирован в нормальных клетках, они тоже не смогли задержаться при воздействии центринона.Новая способность обратимо элиминировать центросомы, вероятно, принесет пользу исследованиям в широком спектре биомедицинских областей, учитывая множественные роли органелл — от организации цитоскелета до прорастания волосоподобных структур, известных как реснички на определенных клетках. Полученные результаты также могут найти применение в терапии рака, даже если раковые клетки не зависимы от центросом.
«Идея, — говорит Шиау, — состоит в том, чтобы запустить p53 в нормальных клетках и заставить их перестать размножаться, а затем ввести другой агент, который убивает только непрерывно делящиеся клетки». Эта концепция, получившая название циклотерапии, была изобретена несколько лет назад Дэвидом Лейном, научным руководителем Людвига и одним из первооткрывателей p53.
Работая со своими коллегами из Сан-Диего, команда Ludwig Small Molecule Discovery разрабатывает более похожие на лекарства варианты центринона с целью выявления комбинированных методов лечения, которые можно протестировать в клинических исследованиях.