Обычно наши ткани здоровы, но у некоторых людей развиваются воспаления и болезни. "Что вызывает воспаление?" — спрашивает Манолис Паспаракис, профессор Института генетики Кельнского университета, старший автор статьи, опубликованной 7 ноября в журнале Nature. «Может ли некроптоз быть триггером воспаления в некоторых случаях и как некроптоз регулируется?»RIPK1 — это белок, в основном известный как индуктор некроптоза. Исследователи из группы Манолиса Паспаракиса создали мышей, у которых ген RIPK1 был инактивирован специально в клетках кожи, называемых кератиноцитами. «Мы ожидали, что отсутствие RIPK1 предотвратит некроптоз, но мы наблюдали обратное.
Кератиноциты у этих мышей погибли в результате некроптоза, вызывая воспаление кожи. Это озадачило: как удаление RIPK1 могло вызвать некроптоз?» — спросила Снехлата Кумари, один из трех основных авторов статьи.Теперь исследователи нашли ответ на этот вопрос: они обнаружили, что RIPK1 ингибирует другой индуктор некроптоза, белок под названием ZBP1.
Генетическая элиминация ZBP1 подавляла некроптоз и воспаление, вызванные дефицитом RIPK1. «ZBP1 был известен как датчик ДНК, который способствует иммунитету против некоторых вирусов, но до сих пор он не был вовлечен в воспаление», — прокомментировал Чун Ким, который также является основным автором исследования.Исследователи спросили, как RIPK1 может ингибировать ZBP1. Чтобы ответить на этот вопрос, они использовали редактирование гена CRISPR для модификации трех аминокислот в так называемом домене RHIM, что позволяет RIPK1 взаимодействовать с другими белками, регулирующими некроптоз.
Мыши, экспрессирующие этот мутантный RIPK1 во всех клетках, не выжили после рождения. Более того, экспрессия мутированного RIPK1 только в кератиноцитах вызывала воспаление кожи. Используя комбинацию генетических и биохимических экспериментов, исследователи смогли показать, что при мутации домена RHIM RIPK1 ZBP1 запускает некроптоз. Это причина не только перинатальной смерти, но и воспаления кожи у взрослых мышей. «Это был неожиданный результат.
Эти три аминокислоты RIPK1 предотвращают индукцию некроптоза ZBP1, и это важно для выживания мышей и предотвращения кожных воспалений», — сказал Хуан Линь, один из ведущих авторов рукописи.«Мы добились прогресса, но многие части большей головоломки остаются неясными», — говорит Манолис Паспаракис. «ZBP1 был известен как вирусный сенсор, и теперь наши результаты связывают его с воспалением и болезнью.
Триггеры хронического воспаления у людей в большинстве случаев совершенно неясны. Почему воспаление возникает у определенного человека в определенный момент?
Бактериальные и вирусные инфекции обсуждаются как возможные триггеры хронического воспаления. В нашей работе мы обнаружили роль ZBP1, экспериментально изменив RIPK1.
Теперь мы задаемся вопросом, могут ли вирусы или бактерии активировать ZBP1, чтобы вызвать воспаление ». В настоящее время исследователи работают над тем, чтобы собрать следующие кусочки головоломки и изучить возможную связь между ZBP1 и хроническими воспалительными заболеваниями у людей.