Исследование было сосредоточено на препарате, известном как БРА или блокатор рецепторов ангиотензина. Ежегодно используемые миллионами людей БРА предназначены для блокирования рецептора в клеточных мембранах, чтобы он не мог связываться с ангиотензином II, гормоном, который вызывает сужение кровеносных сосудов, вызывая повышение артериального давления.«Было разработано много БРА, но взаимодействие между лекарственным средством и рецептором на атомном уровне было неизвестно», — сказал Вадим Черезов, профессор химии в Университете Южной Калифорнии, который руководил экспериментом на Линакном когерентном источнике света SLAC (LCLS). ) Рентгеновский лазер, учреждение для пользователей Управления науки Министерства энергетики США.
«Теперь мы определили структуру объединенного ARB и рецептора в атомарных деталях, и мы показали, что все предыдущие молекулярные модели — лучшие предположения о том, как они сочетаются друг с другом — были ошибочными во многих важных деталях», — сказал Черезов. . «Эти результаты могут быть использованы для разработки других типов соединений и предсказания того, как они будут связываться с рецепторами». Результаты подробно описаны в выпуске Cell от 23 апреля.Борьба с "тихим убийцей"Примерно трое из 10 взрослых в США страдают гипертонией или высоким кровяным давлением, и около 75 процентов из них принимают назначенные лекарства для его лечения.
Гипертония является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, основных причин смерти в США, и ее называют «тихим убийцей», поскольку внешние симптомы могут отсутствовать.«Каждый хотел бы найти средство или механизм для более активного и эффективного контроля артериального давления», — сказал д-р Стэнли Г. Роксон, профессор сердечно-сосудистой медицины в Стэнфордской школе медицины. «Если мы сможем лучше понять молекулярные механизмы и придумать более эффективное целевое лекарство, мы сможем оптимизировать терапию».
БРА — это многомиллиардная индустрия с меньшим количеством побочных эффектов, чем у некоторых других лекарств от гипертонии. Но поскольку их эффективность в более высоких дозах может быть ограничена, они часто используются в сочетании с другими лекарствами, что усложняет лечение, когда пациенты не соблюдают полный режим, сказал Роксон. Помогла бы разработка единственного, более эффективного препарата.
Более яркий способ изучения сложных образцовВ эксперименте SLAC исследователи изучали наноразмерные кристаллы, содержащие множество копий экспериментального ARB, соединенного с рецепторами.
Кристаллы были выращены в материале, похожем на зубную пасту, который имитирует их жировое окружение в клеточных мембранах. Специальная насадка пропускала тонкую струйку пасты, содержащей кристаллы, в импульсы рентгеновского излучения LCLS, создавая узоры, которые использовались для решения трехмерной структуры комбинированного лекарства и рецептора.Этот метод и уникальные рентгеновские импульсы LCLS дают ученым новые мощные инструменты для изучения тонких, сложных образцов, таких как важные с медицинской точки зрения белки.
LCLS производит рентгеновские лучи в миллиард раз ярче, чем обычные источники света.Исследователи из Стэнфордского источника синхротронного излучения SLAC (SSRL), другого пользовательского учреждения Министерства энергетики США, помогли в анализе данных и работе с трехмерным картированием.
Черезов сказал, что его исследовательская группа планирует изучить тот же рецептор в сочетании с другими лекарственными соединениями, чтобы получить более подробную информацию о его сигнальных механизмах.«Мы хотели бы изучить различные соединения с рецептором, чтобы увидеть картину более полно», — сказал Черезов. «Обладая этой информацией, вы можете ускорить разработку новых лекарств».