БАС, также называемый болезнью Лу Герига, вызывает паралич и смерть. По данным Ассоциации БАС, около 30 000 американцев живут с БАС.После того, как генетическая мутация была обнаружена у небольшой группы пациентов с БАС, ученые передали этот ген животным и начали поиск лекарств, которые могли бы лечить этих животных.
Но этот подход еще не работает, говорит Су-Чун Чжан, нейробиолог из центра Вайсмана в UW-Madison, который является старшим автором нового отчета, опубликованного 3 апреля в журнале Cell Stem Cell.Чжан использовал другой подход — изучал больные клетки человека в лабораторных чашках. Эти клетки, называемые мотонейронами, заставляют мышцы сокращаться и являются местом сбоя при БАС.Около 10 лет назад Чжан первым в мире вырастил мотонейроны из эмбриональных стволовых клеток человека.
Совсем недавно он обновил этот подход, превратив клетки кожи в iPS (индуцированные плюрипотентные стволовые) клетки, которые, в свою очередь, трансформировались в двигательные нейроны.Клетки IPS можно использовать в качестве «моделей болезней», поскольку они несут многие из тех же черт, что и их донор. Чжан говорит, что подход iPS предлагает ключевое преимущество перед генетическим подходом, который «позволяет изучать только результаты известного болезнетворного гена.
С iPS вы можете взять клетку у любого пациента и вырастить двигательные нейроны с БАС. Это предлагает новый способ взглянуть на основную патологию болезни ".
В новом отчете Чжан, ученый из Waisman Хонг Чен и его коллеги указали пальцем на белки, которые создают транспортную структуру внутри мотонейронов. Эта структура, называемая нейрофиламентом, перемещает химические вещества и клеточные субъединицы в дальние части нервной клетки. Груз, нуждающийся в движении, включает нейротрансмиттеры, которые сигнализируют мышцам, и митохондрии, которые обрабатывают энергию.
По словам Чжана, двигательные нейроны, управляющие мышцами стопы, имеют длину около трех футов, поэтому нейротрансмиттеры необходимо переместить на ярд от их источника в теле клетки к месту, где они могут сигнализировать мышцам.
Пациент, лишенный этой связи, становится парализованным; Что характерно, первым признаком БАС часто бывает паралич стоп и ног.Ученым уже давно известно, что при БАС «клубки» вдоль нервных выступов, образованные из деформированного белка, блокируют проход по нервным волокнам, что в конечном итоге приводит к нарушению работы нервного волокна и его гибели. В основе нового открытия лежит источник этих путаниц: нехватка одного из трех белков нейрофиламента.По словам Чжана, нейрофиламент сочетает в себе структурные и функциональные роли. «Подобно шпилькам, балкам и стропилам дома, нейрофиламент является основой клетки, но он постоянно меняется.
Эти белки необходимо доставить из тела клетки, где они производятся, в самую отдаленную часть, а затем должны быть отправлены обратно на переработку. Если белки не могут правильно сформироваться и легко транспортироваться, они образуют клубки, которые вызывают каскад проблем ».Обнаружение клубков нейрофиламентов при вскрытии пациента с БАС «не скажет вам, как они происходят, когда и почему», — говорит Чжан.
Но имея миллионы клеток, несущих болезнь человека, исследовательская группа Чжана обнаружила источник путаницы в белковых субъединицах, из которых состоят нейрофиламенты. «Наше открытие заключается в том, что болезнь БАС вызывается неправильной регуляцией одной стадии производства нейрофиламента», — говорит он.Помимо БАС, Чжан говорит, что «очень похожие клубки» возникают при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. «Мы были очень воодушевлены идеей, что, изучая БАС, вы можете увидеть корень многих нейродегенеративных расстройств».Работая с мотонейронами, полученными из стволовых клеток пациентов, Чжан говорит, что он и его коллеги увидели «довольно удивительную вещь. Моторные нейроны, которые мы перепрограммировали из клеток кожи пациентов, были относительно молоды, и мы обнаружили, что нарушение регуляции происходит очень рано, что означает это наиболее вероятная причина этого заболевания.
Никто не знал об этом раньше, но мы думаем, что если вы сможете нацелить эту раннюю стадию патологии, вы потенциально можете спасти нервную клетку ».В только что описанном эксперименте Чжан нашел способ спасти нервные клетки, живущие в его лабораторных чашках. Когда его группа «отредактировала» ген, который управляет образованием дефицитного белка, «внезапно клетки стали выглядеть нормально», — говорит Чжан.
Он сообщает, что ученые из Центра скрининга и синтеза малых молекул в UW-Madison уже ищут способ спасти больные двигательные нейроны. Эти нейроны производятся миллионами из стволовых клеток с использованием методов, которые Чжан совершенствовал на протяжении многих лет. Чжан говорит, что тестируются «библиотеки» лекарств-кандидатов, каждая из которых содержит тысячу или более соединений. «Это захватывающе. Мы можем применить это прямо сейчас.
Фундаментальные исследования начинают приносить плоды. С такой болезнью нельзя терять время зря».