Но Джеймс Шортер, доктор философии, доцент кафедры биохимии и биофизики Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета, нашел возможный способ распутать неправильно свернутые белки путем «перепрограммирования» Hsp104, обычного дрожжевого белка. Работа была опубликована на этой неделе в Cell.Hsp104 — это белок-шаперон, который помогает в правильном образовании и функционировании других белковых комплексов.
Хотя Hsp104 является одним из наиболее распространенных белков на планете, он не имеет аналогов у людей или животных.«Мы не понимаем, почему животные потеряли ген Hsp104, но в то же время мы задаемся вопросом:« Есть ли в этом терапевтическая возможность? »», — спрашивает Шортер. «Можем ли мы добавить его обратно в качестве подрывной технологии, чтобы противодействовать неправильной укладке белка, которая характерна для некоторых заболеваний?»
В предыдущих исследованиях лаборатория Шортера установила, что естественная версия Hsp104 активна против нейродегенеративных белков, таких как альфа-синуклеин. «Мы экспрессировали белок дикого типа на крысиной модели болезни Паркинсона и наблюдали полезные фенотипы», — объясняет Шортер. «Но белок дикого типа работает не так хорошо, как хотелось бы».В настоящем исследовании команда провела скрининг больших библиотек вариантов Hsp104, чтобы найти версии, которые могут как поддерживать структуру белка, так и разрушать неправильно свернутые сгустки. «К счастью, из нашего скрининга вышло несколько вариантов, которые могли подавить токсичность, связанную с неправильно свернутыми и слипшимися белками FUS, TDP-43 и альфа-синуклеином в дрожжах, а также улучшить правильную функцию белка», — добавляет он.
Команда Шортера сотрудничала с лабораторией Гая Колдуэлла из Университета Алабамы для тестирования вариантов Hsp104 у червя C. elegans и обнаружила заметное снижение токсичности альфа-синуклеина, впервые было показано, что созданные ферменты подавляют нейродегенерацию у многоклеточного животного. .«Это очень интересно, поскольку не существует агентов, которые, как известно, спасают нейродегенерацию и в то же время обращают обратное неправильное свертывание белков», — отмечает первый автор Мередит Джекрел, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шортера. «Конечно, никто никогда не пытался перепрограммировать существующий белок, чтобы попытаться выполнить эту задачу».Шортер идентифицировал средний домен спиральной спирали Hsp104 как основную область, влияющую на его способность функционировать в качестве шаперона, отметив, что незначительные мутации в этом домене, по-видимому, обладают широким потенциалом для раскрытия способности молекулы разрушать сгустки белка. Он предполагает, что средний домен Hsp104 действует как электрический конденсатор, храня полезные возможности белка.
Кажущееся незначительным изменение структуры среднего домена, а также других частей молекулы, таких как петли пор, может раскрыть удивительную терапевтическую силу.Теперь, когда эта сила продемонстрирована на относительно примитивных видах червей, следующим шагом команды будет переход к более сложной животной модели на мышах, где побочные эффекты введения чужеродного белка в организм могут вызывать беспокойство.Шортер объясняет, что помимо функции декомпозиции Hsp104, «другая важная цель с точки зрения биоинженерии — сделать измененный Hsp104 специфичным для того, на что он нацелен, потому что все варианты, которые у нас есть на данный момент, похоже, работают повсеместно. Это не то, что вам нужно. для терапевтического, потому что могут быть нецелевые эффекты ».
Он подчеркивает, что, хотя его подход к реинжинирингу белка еще не является лекарством или практическим лечением нейродегенеративного заболевания, это важный первый шаг к достижению этой конечной цели и показывает, что разрушение комков — то, что ранее считалось невозможным — — в пределах досягаемости, добавляет: Мы определили, что можно добиться активности по разрушению тромбов в простой модельной системе. Задача состоит в том, чтобы продвигать ее дальше оттуда ».