Почти 90 процентов известных активных фармацевтических ингредиентов содержат одно или несколько «гетероциклических ароматических колец», структур, которые содержат атомы, по крайней мере, двух различных элементов. Большинство этих колец содержат атомы углерода и азота. «Соединение двух атомов углерода — решающий шаг в синтезе гетероцикл-содержащих молекул», — объясняет доцент кафедры синтетической органической химии Университета Гронингена Сюзанна Арутюнян.Но общеизвестно, что углерод-углеродные связи создать сложно.
Часто требуется промежуточная стадия, но это делает процесс синтеза более длительным и, следовательно, менее эффективным.Кроме того, многие фармацевтически релевантные гетероциклические молекулы являются хиральными, что означает, что они присутствуют в двух версиях с зеркальным отображением.
Эти версии часто проявляют разную биологическую активность. «Поэтому нам также нужен способ создать правильную хиральную версию», — говорит Арутюнян.В статье Science Арутюнян и ее команда описывают именно это: эффективное создание углерод-углеродных связей с высокой хиральной селективностью для широкого диапазона азотсодержащих гетероциклических молекул. Для этого прорыва Арутюнян вернулся к методам начала двадцатого века.
Реагенты Гриньяра, первоначально разработанные Виктором Гриньяром, первым лауреатом Нобелевской премии по химии 1912 года, по-прежнему являются важным инструментом в создании углерод-углеродных связей.«Но гетероциклы мало реагируют на реактив Гриньяра, поскольку они очень инертны». Здесь на помощь пришел еще один пионер органической химии и современник Гриньяра: Гилберт Н. Льюис, основатель «Теории кислот / оснований Льюиса».
В этой теории кислота Льюиса — это любое химическое соединение, которое привлекает свободные электронные пары. «Оттягивая» электроны, кислота Льюиса может сделать молекулы более реактивными. Арутюняну нужна была очень сильная кислота Льюиса для активации гетероциклических молекул.Здравый смысл говорит, что вы не можете комбинировать реактив Гриньяра и кислоту Льюиса, поскольку реактив Гриньяра представляет собой основание, которое вступает в реакцию с кислотой, что делает их бесполезными. Однако в своей предыдущей работе Арутюнян показал, что при низких температурах это не так. «Я потратил много времени на изучение свойств этих реагентов, и это вдохновило меня применить их вместе при -78 градусах Цельсия».
Объединение реактива Гриньяра и кислоты Льюиса при низкой температуре активирует атом углерода, примыкающий к гетероциклическому кольцу, и дает углерод-углеродные связи. Арутюнян добавил медный катализатор для обеспечения хиральной селективности.Температура в -78 градусов по Цельсию является немного низкой для фармацевтических компаний, и в первых экспериментах в лаборатории Гронингена использовался растворитель на основе эфира. «Это слишком огнеопасно для промышленности», — говорит Арутюнян. Модификации процесса привели к тому, что процесс работает при -50 градусов Цельсия в более дружелюбном толуоле.
Фармацевтические компании проявили интерес к процессу Арутюняна. «Для открытия и разработки лекарств вам необходимо создавать варианты соединений свинца. Этот процесс значительно упрощает это ». Тем временем команда изучает, как именно работают кислота Льюиса и реактив Гриньяра. «Я немного механистический любитель.
Только узнав, как именно все работает, вы можете улучшить их ». Арутюнян надеется довести температуру реакции до -40 градусов и выше. «Промышленность комфортно при такой температуре. Но моей главной движущей силой является то, что я хочу понять процесс, поскольку происходит нечто совершенно особенное ».