Примерно один из 200000 человек страдает группой серьезных кожных заболеваний, известных как ихтиозы (ik-thee-oh-see), которые характеризуются сухой, чешуйчатой или утолщенной кожей. Хотя лечение препаратами местного действия может помочь, лекарства нет. Чтобы лучше понять причину таких кожных заболеваний, исследовательская группа под руководством Йельского университета изучает гены людей, пострадавших от этих заболеваний.
Мутации, лежащие в основе большинства типов ихтиоза, были выявлены, но примерно 15% случаев имеют необъяснимое происхождение, сказал доцент дерматологии и старший автор доктор Кейт Чоат. Чтобы выявить новые потенциальные причины, исследовательская группа сначала секвенировала экзомы пациентов (участки генома, кодирующие белок).
Они определили мутации в гене KDSR, которые не позволяют коже вырабатывать церамиды — молекулы жира, которые герметизируют кожу и защищают ее от потери воды. Керамиды вырабатываются организмом естественным образом, а также являются компонентом многих широко используемых увлажняющих средств и косметики.Интересно, что у каждого из испытуемых есть мутация KDSR, которая могла быть пропущена стандартными методами анализа. Три из них содержат молчащую замену, которая обычно считается безвредной, но команда продемонстрировала, что именно эта мутация нарушает сплайсинг — сборку копий генов, которые транслируются в белки.
Кроме того, в то время как у некоторых субъектов наблюдались наблюдаемые мутации в обеих копиях гена (по одной унаследованной от каждого родителя), у двух субъектов первоначально, казалось, была обнаружена только одна мутация, сказала д-р Линн Бойден из Йельского департамента генетики. «Это побудило нас более внимательно присмотреться к ним», — сказал Бойден, ведущий автор исследования.Исследователи заметили, что у обоих субъектов была общая доброкачественная вариация в гене KDSR. Это оказалось слишком часто в популяции, чтобы вызывать заболевание, но слишком редко, чтобы быть случайным наблюдением, и было ключом к тому, что эти люди, вероятно, также имели другую мутацию KDSR, которая способствовала заболеванию, но не была обнаружена при секвенировании экзома.Секвенирование всего генома одного из субъектов подтвердило эту гипотезу, выявив большую инверсию, при которой начало гена KDSR заменялось неродственной последовательностью, и тем самым нарушалась экспрессия гена.
Исследователи часто экономят деньги, секвенируя только экзомы, размер которых составляет ~ 1% от размера генома, но это пример мутаций, которые можно пропустить. «Это подчеркивает важность всестороннего исследования нераскрытых генетических заболеваний», — сказал Бойден.Исследователи также обнаружили, что широко используемое лекарство от прыщей, изотретиноин (Аккутан), противодействует эффекту мутаций, позволяя коже использовать другой биологический путь для производства керамидов и предотвращения состояния кожи. «У обоих пациентов, которые использовали его, лекарство вылечило болезнь», — сказал Чоут.
По словам исследователей, помимо определения эффективного лечения редкого и уродующего состояния с помощью существующих лекарств, результаты исследования также подчеркивают центральную роль керамидов в здоровье кожи и их ценность как общих ингредиентов во многих увлажняющих средствах и других косметических продуктах.