«Эта геномная область в конечном итоге контролирует гены, которые определяют, как построить лицо, и гены, которые производят основные материалы, необходимые для выполнения этого плана», — говорит Франсуа Спитц из EMBL, руководивший работой. «Мы думаем, что это двойное действие объясняет, почему эта область связана с восприимчивостью к расщелине губы или неба у людей».Предыдущие исследования показали, что вариации в большом участке ДНК чаще встречаются у людей с заячьей губой или волчьей пастью. Но в этом участке ДНК или вокруг него нет генов, поэтому было неясно, какова его роль.
Чтобы ответить на этот вопрос, Спитц и его коллеги генетически сконструировали мышей, лишенных этого участка ДНК, поскольку мышиные и человеческие версии очень похожи и, следовательно, вероятно, будут играть одинаковую роль у обоих видов. Они обнаружили, что у этих генно-инженерных мышей были небольшие изменения лица — например, более короткая морда — и у некоторых были расщелины губ. Ученые также использовали эту мышиную модель, чтобы посмотреть, что произошло во время эмбрионального развития и привело к этим изменениям.
«Мы обнаружили, что этот участок ДНК содержит регуляторные элементы, которые контролируют активность гена Myc, который находится далеко на той же хромосоме, — объясняет Шпиц, — и он оказывает этот контроль конкретно в клетках, которые образуют верхнюю губу. . "Исследователи обнаружили, что перед мышиными эмбрионами, у которых отсутствует этот участок ДНК, Myc становится в значительной степени неактивным. Это, в свою очередь, влияет на две группы генов: гены, непосредственно участвующие в построении лица, и гены, которые создают рибосомы — фабрики по производству белка в клетке.
Последний эффект может сделать развивающуюся верхнюю губу более чувствительной к другим генетическим условиям и факторам окружающей среды, таким как курение или употребление алкоголя во время беременности, которые могут влиять на рост клеток. Это связано с тем, что создание лица в целом и верхней губы в частности — очень сложный процесс, требующий, чтобы разные группы клеток эмбриона росли и сливались друг с другом в нужное время.
Если у задействованных клеток нарушена выработка белка из-за снижения активности Myc, любая дополнительная нагрузка может нарушить этот рост, увеличивая вероятность порока развития, такого как волчья пасть. Эта повышенная восприимчивость к широкому спектру факторов — как генетических, так и факторов окружающей среды — может быть связующим звеном между вариациями в этом участке ДНК и частотой появления заячьей губы.
Ученые EMBL теперь хотели бы использовать своих генетически модифицированных мышей, чтобы распутать взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Они также хотели бы изучить, как этот участок ДНК может контролировать Myc на таком большом расстоянии, и определить точную роль генетических вариантов, обнаруженных у людей.