Исследование, опубликованное 29 октября в журнале Science Signaling, описывает ранее не охарактеризованное взаимодействие между GRK2 и ферментом, называемым эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS), в котором два фермента пытаются блокировать активность друг друга с разными последствиями для сердца. функция.«Когда eNOS активирован, GRK2 подавляется, и хорошие вещи случаются [с сердцем]», — объяснил старший исследователь Уолтер Дж. Кох, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой фармакологии Медицинской школы Темпл и директор Центра исследований. Трансляционная медицина.
Однако при сердечных заболеваниях баланс меняется — GRK2 активируется, а eNOS ингибируется, что приводит к гибели сердечных клеток и потере сократительной функции.В центре взаимодействия GRK2 и eNOS находится оксид азота (NO), производство которого контролируется eNOS.
Оксид азота защищает сердце от повреждений, вызванных ишемией, или блокировкой притока крови к тканям сердца. Однако, как именно он оказывает кардиозащитное действие, оставалось загадкой.Чтобы определить, связана ли кардиозащита с помощью NO с ингибированием GRK2, Кох и его коллеги провели серию экспериментов на мышах. Самый важный из этих экспериментов включал разработку новой модели мышей с «нокаутом», в которой точечная мутация была введена в GRK2 для предотвращения связывания NO (процесс, называемый нитрозилированием).
Мутация сделала мышей устойчивыми к нитрозилированию eNOS и резко увеличила степень повреждения сердца. Кроме того, препараты, которые обычно жертвуют NO для защиты сердца, были неэффективны у мышей, что указывает на то, что связывание NO с GRK2 является центральным элементом способности препаратов-доноров NO защищать сердце от ишемического повреждения.Терапевтические последствия открытий имеют далеко идущие последствия.
Они предполагают, например, что препараты-доноры NO, которые переносят, а затем высвобождают NO в тканях-мишенях, могут быть важны при лечении сердечной недостаточности. Однако в настоящее время для клинического использования доступно несколько препаратов-доноров NO. Результаты также показывают, что существующие методы лечения сердечной недостаточности, включая бета-адреноблокаторы и нитраты, которые долгое время считались полезными для сердца в основном за счет расширения сосудов (расширение кровеносных сосудов, процесс, контролируемый NO), могут частично оказывать свое наиболее значительное влияние. путем блокировки активности GRK2 — ранее неизвестный механизм.
По словам Джонатана С. Стамлера, доктора медицины, соавтора исследования, профессора медицины и директора Института трансформирующей молекулярной медицины при Университете Кейс Вестерн Резерв, «Ни [бета-блокаторы, ни нитраты] в их нынешней форме не идеальны». Лучше были бы агенты, которые способны увеличивать биодоступность NO или напрямую ингибировать GRK2.
«Ингибиторы GRK2 могут иметь очень реальные терапевтические преимущества, особенно в контексте сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца», — сказал Стамлер. «ARKct, который лаборатория Коха разрабатывает как инструмент для генной терапии, является одним из таких примеров.Это исследование стало еще одним важным вкладом в исследование сердечно-сосудистой системы ученых из Центра трансляционной медицины Темпла. «Необходимы новые терапевтические средства от болезней сердца, — сказал Кох. — Мы планируем продолжить поиск соединений, которые могут ингибировать GRK2».