Сердечно-сосудистые ученые из Houston Methodist вместе с коллегами из Стэнфордского университета и детской больницы Цинциннати выяснили, что фибробласты — клетки, которые вызывают рубцевание и присутствуют в большом количестве во всем теле человека — могут стать эндотелием, совершенно другим типом взрослых клеток, которые формируются. слизистая оболочка кровеносных сосудов.«Насколько нам известно, это первый раз, когда трансдифференциация в терапевтический тип клеток была достигнута с помощью небольших молекул и белков», — сказал председатель отдела сердечно-сосудистых наук Хьюстонского научно-исследовательского института методистов Джон Кук, доктор медицинских наук, главный исследователь исследования. «В этом конкретном случае мы нашли способ почти по команде превратить фибробласты в« оборотней »».Кук сказал, что подход регенеративной медицины обеспечивает доказательство концепции низкомолекулярной терапии, которую однажды можно будет использовать для улучшения заживления сердечно-сосудистых или других травм.
Другим исследовательским группам удалось создать клетки эндотелиальных клеток, используя частицы инфекционного вируса, специально разработанные для доставки в клетки ДНК, манипулирующей генами. ДНК кодирует белки, называемые факторами транскрипции, для изменения паттернов экспрессии генов таким образом, что клетки ведут себя больше как эндотелиальные клетки.«Есть проблемы с использованием вирусов для переноса генов в клетки», — сказал Кук. «Этот подход генной терапии более сложен, и использование вирусных векторов означает возможность повреждения хромосом пациента.
Мы считаем, что низкомолекулярный подход к трансформации клеток будет гораздо более осуществимым и безопасным для клинической терапии».Новый метод, описанный Куком и его соавторами, начинается с воздействия на фибробласты поли I: C (полиинозиновая: полицитидиловая кислота), небольшого сегмента двухцепочечной РНК, которая связывается с рецептором клетки-хозяина TLR3 (толл-подобный рецептор 3), обманывая клетки реагируют так, как если бы они были атакованы вирусом. Кук и соавторы сообщили Cell в 2012 году, что реакция фибробластов на вирусную атаку — или, в данном случае, поддельную вирусную атаку — кажется жизненно важным шагом в направлении фибробластов к новой клеточной судьбе. После обработки поли I: C исследователи наблюдали реорганизацию ядерного хроматина, позволяющую экспрессировать ранее заблокированные гены.
Затем фибробласты обрабатывали факторами, такими как VEGF, которые, как известно, заставляют менее дифференцированные клетки превращаться в эндотелиальные клетки.Кук и его коллеги сообщили Circulation, что около 2 процентов фибробластов были преобразованы из фибробластов в эндотелиальные клетки, что сопоставимо со скоростью, достигнутой другими исследовательскими группами с использованием вирусов и генной терапии. Но Кук сказал, что предварительная, еще не опубликованная работа его группы предполагает, что они могут достичь показателей трансформации до 15 процентов.
«Вот примерно то, чем, по нашему мнению, должен быть выход трансформированных клеток», — сказал Кук. «Вы не хотите, чтобы все фибробласты трансформировались — фибробласты выполняют ряд важных функций, в том числе вырабатывают белки, которые удерживают ткань вместе. Наш подход превратит некоторые из рубцовых клеток в клетки кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать приток крови к залечить рану ».
Во второй части исследования ученые представили трансформированные человеческие клетки мышам с иммунодефицитом, у которых был плохой приток крови к задним конечностям. Клетки кровеносных сосудов человека увеличивают количество сосудов в конечности мыши, улучшая кровообращение.
«Клетки спонтанно образуют новые кровеносные сосуды — они собираются сами», — сказал Кук. «Наши трансформированные клетки, по-видимому, образуют капилляры in vivo, которые соединяются с существующими сосудами у животного, как мы видели эритроциты мыши внутри сосудов, состоящих из клеток человека».Кук, который также является директором Хьюстонского методистского центра сердечно-сосудистой регенерации, сказал, что выяснение того, как манипулировать взрослыми клетками одного типа, чтобы они превратились в клетки совершенно другого типа, будет важной частью развития регенеративной медицины как научного направления. и клиническая область.
Люди, как правило, не могут регенерировать сильно поврежденные ткани, тогда как другие животные, такие как некоторые тритоны и плоские черви, могут регенерировать целые потерянные конечности — даже целые головы.«Вероятно, что модификации этого подхода с использованием малых молекул могут быть использованы для создания других клеток организма, представляющих терапевтический интерес», — сказал Кук. «То, что мы наблюдаем, является доказательством текучести клеточной судьбы при надлежащей стимуляции. Если мы сможем понять основные пути и способы манипулирования ими, мы можем очень хорошо узнать, как пробуждают первичные механизмы регенерации, которые активны у низших позвоночных, таких как тритоны ".
Кук сказал, что необходимы дополнительные исследования на животных моделях, прежде чем его группа начнет клинические испытания.«Одним из следующих шагов будет проверка, сможем ли мы спасти животное от травмы», — сказал Кук. «Мы хотим знать, улучшает ли терапия за счет увеличения притока крови к тканям, которые могли быть повреждены кровопотерей из-за ишемии».