Результаты были опубликованы в журнале Cancer Discovery и в настоящее время доступны в Интернете.«Мы смогли впервые продемонстрировать, что разные рецепторы в пределах одного сигнального пути — в данном случае сигнального пути Wnt — могут управлять фенотипической пластичностью опухолевых клеток, а усиление передачи сигналов Wnt5A, в частности, может привести к увеличение количества высокоинвазивных опухолевых клеток, которые менее чувствительны к существующим методам лечения метастатической меланомы », — сказал Ашани Вираратна, доктор философии, доцент программы« Микроокружение и метастазирование опухолей »онкологического центра Wistar, назначенного NCI, и старший автор-корреспондент по теме рукопись.Хотя на меланому приходится менее 5 процентов всех случаев рака кожи, по данным Американского онкологического общества, это самая смертоносная форма заболевания, на которую приходится подавляющее большинство всех смертей, связанных с раком кожи. Пятилетняя выживаемость пациентов с метастатической меланомой составляет от 15 до 20 процентов, и, хотя в последние годы стали доступны новые целевые методы лечения, разработанные для борьбы с заболеванием, основанные на генетике человека, некоторые из этих препаратов не особенно эффективны при лечении. многие пациенты, и многие из тех, кто хорошо реагирует на лекарства, часто в конечном итоге становятся к ним устойчивыми.
Это делает понимание запущенных стадий меланомы и то, какие внутренние процессы могут происходить, тем более важным для разработки новых методов лечения.Вираратна и ее команда сосредоточили свое внимание на Wnt5A, сигнальной молекуле Wnt, которая была обнаружена в повышенных концентрациях в метастатических меланомах. Для того чтобы Wnt5A способствовал смене фенотипа с ранней стадии образования опухоли до момента, когда она становится метастатической, требуется рецептор тирозинкиназы ROR2.
Когда ROR2 отсутствует, Wnt5A не может способствовать метастазированию опухоли. Единственный другой член семейства, который был идентифицирован, — это ROR1, и это исследование было проведено, чтобы определить, какую роль ROR1 может играть в прогрессировании меланомы.Исследователи смогли определить, что ROR1 ингибирует инвазию клеток меланомы, и этот рецептор был нацелен на деградацию Wnt5A и ROR2. Когда ROR1 был отключен, исследователи наблюдали повышенную скорость инвазии клеток меланомы как in vitro, так и in vivo.
Исследователи также обнаружили, что гипоксия — области с низким поступлением кислорода в опухоль — способна вызвать переключение с ROR1 на ROR2 и приводит к увеличению уровней Wnt5A, предполагая переключение с неинвазивного ROR1-позитивного фенотипа. к инвазивному ROR2-положительному фенотипу происходит, когда опухоль подвергается воздействию гипоксических условий. Исследователи также обнаружили, что белок HIF1? требуется для увеличения экспрессии Wnt5A. Когда HIF1? был удален, ROR2 был уменьшен, указывая на то, что активация ROR2 через HIF1? требуется Wnt5A.
Чтобы определить клинические последствия, исследователи выдвинули гипотезу, что клетки меланомы, управляемые мутантным геном BRAF с высоким содержанием Wnt5A, могут быть менее чувствительны к лечению вемурафенибом, лекарством, одобренным FDA в 2011 году для лечения BRAF-положительной метастатической меланомы. . Измеряя клеточные линии BRAF, чтобы определить их статус Wnt5A и ROR2, а также их чувствительность к ингибиторам BRAF, исследователи обнаружили значительную корреляцию между устойчивостью к ингибиторам BRAF и экспрессией Wnt5A. Кроме того, в небольшой группе пациентов они обнаружили, что семь из девяти пациентов, у которых клинический ответ на вемурафениб составлял менее 33%, имели положительную экспрессию Wnt5A, и только двое из оставшихся 15 пациентов имели 38% или более клинический ответ на вемурафениб проявлял любую экспрессию Wnt5A.
Когда они подавили ROR2 в опухолях, ксенотрансплантированных у мышей, опухоли намного лучше отреагировали на одновременное лечение ингибитором BRAF вемурафенибом. И наоборот, когда ROR1 был подавлен, опухоли становились более устойчивыми к препарату.
Кроме того, у восьми пациентов, которые прошли терапию ингибитором BRAF, уровни Wnt5A были намного ниже в опухолевых клетках до терапии по сравнению с клетками, которые были протестированы на Wnt5A после того, как у тех же пациентов возник рецидив.«Используя Wnt5A в качестве биомаркера, мы можем определить, какие пациенты будут лучше реагировать на терапию вемурафенибом, и помочь продлить этот ответ», — сказал Вираратна. «Существует также потенциал для изучения низкомолекулярных ингибиторов ROR2, поскольку в настоящее время существует четкая связь между этим и способностью меланомы становиться не только метастатической, но и устойчивой к терапии. Эта связь между метастазами и резистентностью к терапии — вот что мы находят наиболее захватывающим и интригующим, поскольку методы лечения, направленные на один процесс, могут оказать значительное влияние и на другой ».