Теперь ученые определили новую цель для уменьшения развития дисфункциональных кровеносных сосудов в глазу при распространенном заболевании, называемом диабетической ретинопатией, основной причиной слепоты у взрослых трудоспособного возраста.«Если мы заблокируем аденозиновый рецептор A2a, кровеносные сосуды не будут протекать, и не будет расти так много новых кровеносных сосудов», — говорит д-р Юкинг Хо, руководитель Программы сосудистого воспаления в Центре сосудистой биологии Медицинского колледжа Джорджии. Университет Августы.Ингибитор аденозинового рецептора A2a уже проходит клинические испытания при болезни Паркинсона.
Аденозин является естественным структурным компонентом основных элементов организма, таких как ДНК и РНК, а также вездесущего топливного АТФ. Он помогает расширять кровеносные сосуды, бороться с нарушением сердечного ритма и даже облегчать боль.
Его семейство рецепторов включает рецептор аденозина A2a, который важен для сетчатки и обнаружен на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, говорит Хо, соавтор исследования в журнале Nature Communications.Когда уровень кислорода хороший, его экспрессия в эндотелиальных клетках низкая. Но при диабете, когда уровень кислорода снижается, экспрессия рецептора аденозина А2а возрастает, и возникает порочный круг.
Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды сетчатки, начинают сокращаться и даже исчезают при диабете. Экспрессия аденозинового рецептора A2a увеличивается, по-видимому, для того, чтобы эндотелиальные клетки могли поглощать больше глюкозы, которая может быть преобразована в энергию, чтобы помочь восстановить хороший кислород и кровоток.
В данном случае это означает восстановление существующих кровеносных сосудов и рост новых в процессе, называемом ангиогенезом. Но в сценарии, когда клетки не используют энергию эффективно или плохо строят кровеносные сосуды, это на самом деле называется «патологическим ангиогенезом».
Ученые пишут, что старые и новые кровеносные сосуды легко кровоточат или сжимаются, что приводит к кровотечению и / или отслоению сетчатки и слепоте.«Они растут слишком быстро, слишком быстро», — говорит Хо.
Пока неясно, повышается ли экспрессия аденозинового рецептора A2a из-за высокого уровня глюкозы при диабете и / или вызванного им воспаления или других факторов. Хо отмечает, что многие действия аденозина включают противовоспалительный эффект.
Но работа Хо и его коллег показывает, что, как бы то ни было, более высокая роль аденозинового рецептора A2a в этом сценарии делает его вероятной целью лечения.Ключевая проблема, по-видимому, заключается в том, что рецептор способствует неэффективности эндотелиальных клеток.
Эти клетки производят около 85 процентов своего топлива за счет гликолиза — способа превращения глюкозы в АТФ, являющегося топливом клетки, без использования кислорода. Даже при наличии большого количества кислорода эндотелиальным клеткам нравится этот метод. Для сравнения, клеточное дыхание, которому необходим кислород, производит около 40 молекул АТФ на молекулу глюкозы по сравнению с примерно двумя молекулами АТФ на молекулу глюкозы при гликолизе.Когда ученые активируют рецептор, он стимулирует ферменты, способствующие гликолизу.
Было показано, что более широкое использование этого неэффективного процесса выработки энергии гликолиза происходит в эндотелиальных клетках у людей с пролиферативной диабетической ретинопатией.И наоборот, когда ученые отключили или удалили аденозиновый рецептор A2a из эндотелиальных клеток, это уменьшило гликолиз. Блокирование гликолиза, в свою очередь, резко подавляет пролиферацию кровеносных сосудов и рост эндотелиальных клеток, которые сверхэкспрессируют рецептор.
Ученые подозревают, что когда уровень кислорода был более нормальным, отключение или удаление аденозинового рецептора A2a не оказывало большого влияния на гликолиз, возможно, потому, что экспрессия рецептора не так высока при нормальном уровне кислорода.По словам Хо, все взаимные причины и следствия, которые они обнаружили, подтверждают новую идею о том, что рецептор способствует гликолизу, который способствует патологическому ангиогенезу при ретинопатиях.
Остается много работы. Например, они еще не выяснили связь между аденозиновым рецептором A2a и рецепторами VEGF, но должна быть некоторая синергия, говорит Хо, поскольку, как следует из названия, фактор роста эндотелия сосудов или VEGF также явно важен для восстановление эндотелиальных клеток и образование новых кровеносных сосудов.В правильной среде рецептор аденозина A2a также играет положительную роль в формировании кровеносных сосудов: активация рецептора в мышиной модели заживления ран показывает повышенную активацию здорового ангиогенеза, что способствует выздоровлению.Его лаборатория также хочет испытать на своих животных моделях и ткани сетчатки человека ингибитор аденозинового рецептора A2a, демонстрирующий успех и безопасность у пациентов с болезнью Паркинсона.
При болезни Паркинсона экспрессия аденозинового рецептора A2a повышается в той части мозга, которая участвует в произвольных движениях.По словам Хо, изучаемые ингибиторы этого дегенеративного состояния уменьшают неконтролируемое движение и, как правило, замедляют прогрессирование заболевания без значительных побочных эффектов.Безопасность и эффективность в этом состоянии в сочетании с его открытиями на сетчатке заставили Хо использовать существующие ингибиторы в своих исследованиях. Он также работает с соавтором-корреспондентом и химиком, доктором Мэй Хонг из Центра открытия лекарств, Ключевая лаборатория химической геномики, Высшая школа Шэньчжэня Пекинского университета, над разработкой другого ингибитора аденозинового рецептора A2a.
Хо отмечает, что эндотелиальные клетки, вероятно, предпочитают использовать гликолиз, потому что во время развития многие из них образуются в гипоксической среде или без кислорода. Многие другие типы клеток обращаются к гликолизу только при стрессе. Он добавляет, что кофеин является не очень специфичным блокатором аденозинового рецептора A2a.По данным Американской диабетической ассоциации, почти 10 процентов американцев страдают диабетом.
По данным Национального института глаз, до 45 процентов этих людей страдают той или иной степенью диабетической ретинопатии.Сетчатка находится внутри задней части глаза и представляет собой многослойную сосудистую ткань, которая принимает свет и преобразует его в нервный импульс, поступающий в мозг. Зрительный нерв, который передает нервные импульсы, находится в центре сетчатки, а основные кровеносные сосуды сетчатки исходят от зрительного нерва.В дополнение к усилиям по более эффективному контролю уровня глюкозы в крови и артериального давления, современные методы лечения диабетической ретинопатии включают лазерную хирургию, чтобы попытаться закрыть протекающие кровеносные сосуды, а также операцию по удалению геля стекловидного тела, крови и рубцовой ткани, чтобы лучше позволить свету снова сосредоточиться на сетчатка.
Прямые инъекции стероидов в глаз могут помочь при отеке, а лечение против VEGF может помочь уменьшить рост протекающих сосудов.