Сепсис убивает четверть миллиона человек каждый год в США и является крупнейшим убийцей новорожденных и детей во всем мире. Подобно устойчивым к антибиотикам инфекциям, он не имеет хорошего лечения. Путем тщательных экспериментов ученые из Бостонской детской программы клеточной и молекулярной медицины (PCMM) раскрывают последние клеточные события, необходимые как для сепсиса, так и для сдерживания бактериальной атаки.Недавние исследования показали, что при любом признаке бактериальной инвазии активируются белковые комплексы, называемые инфламмасомами.
Эта активация запускает процесс, называемый пироптозом — инфицированные клетки взрываются, высвобождая бактерии, а также химические сигналы, которые вызывают иммунную тревогу. Но есть баланс: слишком сильный сигнал тревоги может спровоцировать сепсис, что приведет к фатальному повреждению кровеносных сосудов и органов.«Иммунная система изо всех сил пытается контролировать инфекцию, но если бактерии победят, иммунный ответ может убить пациента», — объясняет Джуди Либерман, доктор медицинских наук, старший исследователь исследования вместе с Хао Ву, доктором философии, также в ПКММ. «Большинство попыток успокоить иммунный ответ не помогли при лечении сепсиса в клинике, потому что части, вызывающие его, не были хорошо изучены».
После активации инфламмасомы активируют ферменты, называемые каспазами, которые разрезают молекулу газдермин D надвое. Это расщепление высвобождает активный фрагмент gasdermin D, известный как gasdermin-D-NT. Но как это вызывает пироптоз, неизвестно.Либерман, Ву и их коллеги теперь показывают, что gasdermin-D-NT наносит один-два удара.
С одной стороны, он пробивает мембраны бактерий, заражающих клетки, и убивает их. Он также пробивает дыры в мембране клетки-хозяина, вызывая пироптоз — убивая клетку и высвобождая бактерии и сигналы иммунной тревоги. Команда обнаружила, что соседние неинфицированные клетки остаются невредимыми.Во-вторых, команда обнаружила, что gasdermin-D-NT напрямую убивает бактерии вне клеток, включая E. coli, S. aureus и Listeria.
В блюде это произошло быстро — в течение пяти минут.Теперь результаты необходимо воспроизвести на животных моделях инфекции и сепсиса, но Либерман считает, что понимание того, как работает газдермин-D-NT, можно использовать для лечения очень опасных бактериальных инфекций.
«Из-за широко распространенной устойчивости к антибиотикам мы должны подумать о других стратегиях», — говорит Либерман. «Поскольку фрагмент убивает бактерии, но не неинфицированные клетки-хозяева, можно представить себе инъекцию фрагмента напрямую, особенно для лечения локализованной инфекции с участием устойчивых к антибиотикам бактерий».Что касается сепсиса, Либерман размышляет о способах ингибирования или блокирования gasdermin-D-NT, например, с помощью антител или стратегий, нацеленных на ферменты каспазы.