«Изменяя отдельные аминокислотные кодоны в гене, кодирующем прионный белок, в естественном контексте генома — без чрезмерной экспрессии или других искусственных манипуляций — мы можем вызывать совершенно разные нейродегенеративные заболевания, каждое из которых спонтанно генерирует инфекционный прион. агент ", — говорит член Уайтхеда Сьюзен Линдквист. «Работа неопровержимо подтверждает гипотезу приона».Согласно прионной гипотезе, прионные белки инфицируются, передавая свою неправильно свернутую форму шаблонным способом, в отличие от вирусов или бактерий, которые зависят от ДНК или РНК для передачи своей информации. Определенные изменения в прионном белке (PrP) создают деформированную структуру, которая воспроизводится при контакте.
Неправильно свернутые белки накапливаются, создавая сгустки, токсичные для окружающей ткани.PrP экспрессируется на высоком уровне в головном мозге, и прионные заболевания, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD) у людей, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE, или «коровье бешенство») у коров и скрейпи у овец, наносят ущерб здоровью. мозг и другие нервные ткани. Некоторые прионные заболевания, такие как BSE, могут передаваться от кормовых животных к человеку.Изучение этих весьма необычных, но разрушительных прионных заболеваний до настоящего времени было затруднено из-за отсутствия моделей на животных, которые точно имитировали бы процессы болезни у людей.
Однако Уокер Джексон, бывший постдокторант в лаборатории Линдквиста, меняет это, создавая новые мышиные модели фатальной семейной бессонницы (FFI) и CJD у человека. Его исследование опубликовано на этой неделе в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).Для создания моделей Джексон создал две мутированные версии гена, кодирующего PrP, путем изменения одного кодона — одного из трех нуклеотидных «слов» в генах, которые кодируют различные аминокислоты в белках.
Известно, что одна мутация вызывает FFI, а другая — CJD. В отличие от предыдущих моделей, которые случайным образом вставляли мутации в геном, иногда увеличивая экспрессию PrP, модели Джексона точно имитируют заболевание человека — от начала болезни до продукции PrP и до заразности. В мозге у его мышей FFI развивается потеря нейронов в таламусе, а у его мышей CJD наблюдается спонгиоз в гиппокампе и мозжечке, что отражает повреждение, наблюдаемое в мозге пациентов-людей.
«Работа Уокера (Джексона) предоставляет две необычные модели нейродегенерации», — говорит Линдквист, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. «Большинство моделей мышей порождают патологию, которая лишь отдаленно напоминает человеческие болезни. Это доказывает две из самых загадочных человеческих болезней в мире».Имея в руках модели FFI и CJD, Джексон говорит, что с нетерпением ждет возможности исследовать, как развивается патология этих заболеваний.«Теперь у нас есть две интересные модели, которые выборочно воздействуют на определенные части мозга: таламус в FFI и гиппокамп при CJD», — говорит Джексон, который сейчас является руководителем группы в Немецком центре нейродегенеративных заболеваний. «Но вместо того, чтобы сосредотачиваться на областях, которые сильно поражены болезнью, мы будем смотреть на области, которые, кажется, сопротивляются болезни, чтобы увидеть, что они делают.
Белок есть, но по какой-то причине его нет. токсичен ".Первоначальная характеристика одной из моделей (для FFI) была сделана ранее в Neuron.
Эта работа поддерживается Национальными институтами здравоохранения (NIH) и Министерством обороны США (DoD).