В выпуске журнала Nature от 11 мая 2015 года исследователи из Чикагского университета показывают, как эти опухоли защищаются от Т-клеток — передового противоракового оружия иммунной системы — за счет производства высоких уровней бета-катенина, внутриклеточного посыльный. Они показывают, как бета-катенин предотвращает инвазию Т-клеток и подрывает лечение. Они также предлагают способы обойти это препятствие.
«Это первый идентифицированный внутренний путь развития рака, который препятствует проникновению Т-клеток в меланому», — сказал автор исследования Томас Гаевски, доктор медицинских наук, профессор медицины и патологии Чикагского университета. "Этот путь позволяет избежать иммунного надзора за несколькими типами опухолей. Разработка стратегий подавления этой передачи сигналов в опухолевых клетках может помочь восстановить доступ к Т-клеткам и повысить потенциал иммуноопосредованного лечения рака."
«Работая с мышами, — добавил он, — мы думаем, что нашли способы сделать это."
Передача сигналов Wnt / бета-катенина — это строго регулируемый, многофункциональный путь, участвующий во многих клеточных процессах, включая клеточные решения о пролиферации по сравнению с дифференцировкой.
Мутации в гене бета-катенина или недостатки факторов, которые его деградируют, уже давно связаны с более агрессивным заболеванием при различных типах опухолей, включая рак толстой кишки, легких и простаты, а также меланому.
Исследователи использовали образцы опухолевой ткани пациентов с меланомой для поиска различий в их внутренних сообщениях. Они сравнили ткань 91 пациента, у которых не было Т-клеточной инвазии, с тканью 106 пациентов с воспалением, вызванным Т-клетками.
Активная передача сигналов бета-катенина является основным различием между двумя группами. Сорок девять процентов опухолей, которые блокировали инфильтрацию Т-клеток, имели высокий уровень передачи сигналов бета-катенина, включая повышенную экспрессию шести генов, которые являются мишенями бета-катенина. Только четыре процента опухолей, в которые вторглись Т-клетки, имели схожие сигнальные паттерны.
Затем, перейдя от человеческих опухолей к модели на мышах, они выяснили, как активированный бета-катенин предотвращает воспаление и блокирует проникновение Т-клеток.
Это представляло техническую проблему. Трансплантация небольших раковых опухолей здоровым мышам сразу вызывает воспаление.
Таким образом, команда создала «автохтонные» опухоли, введя вызывающие рак генетические изменения в клетки этих мышей.
Используя эту модель, они подтвердили, что рак, экспрессирующий бета-катенин, действительно предотвращает проникновение Т-клеток в микроокружение опухоли.
Они также обнаружили, что защищенные участки опухоли лишены одного компонента иммунной системы.
Дендритные клетки — это мусорщики, которые ищут чужеродных захватчиков — обычно патогенов, но также и раковых клеток. Они патрулируют пограничные области, такие как кожа, легкие и пищеварительный тракт. Когда они находят вредные микробы или повреждения клеток, они передают эти опасные сигналы лимфатическим узлам и передают их Т-клеткам.
«Мы заметили, что в опухолях с повышенным содержанием бета-катенина отсутствует подмножество дендритных клеток, известных как CD103 +», — сказала соавтор Стефани Спрангер, доктор философии, научный сотрудник отделения патологии Чикагского университета. «Опухолевые клетки без бета-катенина производят иммунную сигнальную молекулу, известную как CCL4, которая привлекает дендритные клетки CD103 +. Но экспрессия CCL4 подавляется опухолевыми клетками с высоким уровнем бета-катенина."
Затем исследователи используют два ингибитора контрольных точек — моноклональные антитела против CTLA4 и анти-PD-L1, самую мощную иммунотерапию, доступную в настоящее время, — для лечения мышей с раком.
Они обнаружили, что опухоли, в которых отсутствует бета-катенин, поддаются лечению. Опухоли с бета-катенином не.
«Эту способность противостоять иммунотерапии можно было преодолеть только путем инъекции дендритных клеток CD103 + непосредственно в опухоль», — сказал Спрангер. "Благодаря этому вмешательству Т-клетки смогли проникнуть в опухоль и накапливаться в ней."
Авторы отмечают, что это убедительно свидетельствует о том, что «основным иммунологическим дефектом в контексте меланом, экспрессирующих свойственную опухолью передачу сигналов бета-катенина, является дефектное привлечение дендритных клеток CD103 +."
«Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе наличия или отсутствия спонтанного противоопухолевого ответа Т-лимфоцитов, должно помочь нам предсказать, какие пациенты будут реагировать на новые виды иммунотерапии», — сказал Гаевски.
«Это также предполагает, что мы могли бы разработать способы помощи пациентам, которые изначально не реагируют на иммуноопосредованное лечение, такие как прямая инъекция их собственных дендритных клеток CD103 +. Или мы могли бы использовать короткий курс направленной лучевой терапии, которая вызывает воспаление опухолевой ткани и повышает иммунную бдительность. Также растет интерес к разработке лекарств, которые могут блокировать бета-катенин."
«Хотя наше исследование было сосредоточено на меланоме, — добавил он, — путь передачи сигналов Wnt / бета-катенин, по-видимому, играет роль во многих типах опухолей»."
В недавних исследованиях около одной трети пациентов, получавших иммунную терапию, такую как анти-CTLA4 или анти-PD1, реагировали, но результаты сильно различаются.
«Мы надеемся, что эта работа поможет увеличить процент пациентов, отвечающих на иммунотерапию», — добавил Шпрангер.